研究发现，自发突变是先天性心脏病的主要原因

每年，成千上万的婴儿出生时患有严重的心脏畸形，这种疾病被统称为先天性心脏病。许多这些缺陷可以通过手术修复，但研究人员不知道是什么导致了这些缺陷，也不知道如何预防它们。新的研究表明，这些缺陷中约有10%是由受影响儿童的父母所缺乏的基因突变引起的。

尽管遗传因素会导致先天性心脏病，但许多生来就有心脏缺陷的儿童的父母和兄弟姐妹都很健康，这表明自发产生的新突变——即新生突变——可能导致了这种疾病。“直到最近，我们还没有测试这种可能性的技术，”霍华德·休斯医学研究所(HHMI)的研究员理查德·Lifton说。耶鲁大学医学院的Lifton和Brigham and Women's Hospital的HHMI研究员Christine Seidman，以及哥伦比亚、西奈山和宾夕法尼亚大学的同事，通过国家心肺血液研究所的儿科心脏基因组学联盟合作研究先天性心脏病。

利用近年来开发的稳健测序技术，研究人员比较了患有和没有先天性心脏病的儿童及其父母的基因组的蛋白质编码区，发现新突变可以解释约10%的严重病例。结果表明，在不同的患者中，数百种不同基因的突变导致了这一特征，但它们集中在一个调控关键发育基因的通路上。这些基因影响表观基因组，表观基因组是一种修饰基因表达的化学标签系统。该研究结果发表在该杂志的网站上自然2013年5月12日

在目前的研究中，研究人员从362个家庭开始，其中包括两对健康的父母，没有心脏问题家族史，以及一名患有严重先天性心脏病的儿童。通过比较家庭内的基因组，他们可以精确地指出每个孩子的DNA中存在的突变，但在他或她的父母中没有。该团队还研究了264个健康家庭，比较了健康儿童基因组的新生突变。

研究小组将他们的基因突变研究重点放在外显子组上，外显子组是每个人基因组中编码蛋白质的一小部分，也是最容易发生致病突变的地方。有和没有先天性心脏病的儿童有相同数量的新生突变——平均来说，每个都略少于一个改变蛋白质的突变。然而，这些突变的位置在两组中明显不同。“先天性心脏病患者的突变在发育中心脏高度表达的基因中发现的频率要高得多，”塞德曼说。

当研究人员把注意力集中在最有可能损害蛋白质功能的突变上，比如那些会导致蛋白质缩短的突变上时，差异变得更加显著。患有严重先天性心脏病的儿童在发育中的心脏中表达的基因发生破坏性突变的可能性是健康儿童的7.5倍。

研究人员发现了多种基因的突变，但有一种细胞通路在心脏缺陷儿童中显著丰富。该途径通过影响DNA在细胞内的包装方式来帮助调节基因活动。人体的DNA被一种叫做组蛋白的蛋白质包裹着，而一种叫做甲基的化学标签被添加到组蛋白中，以控制哪些基因被打开或关闭。在患有先天性心脏病的儿童中，研究小组发现了影响组蛋白甲基化的基因突变过多，而组蛋白甲基化位于两个已知的调控关键发育基因的位点。

总体而言，研究人员发现，De Novo突变导致严重先天性心脏病病例的10％。李尔顿说，大约三分之一的贡献来自组蛋白 - 甲基化途径。他还指出，在该途径中只有一种基因拷贝的突变足以显着增加心脏缺陷的风险。

对人类基因组的蛋白质编码区进行直接测序以寻找新生突变，目前只应用于另一种常见的先天性疾病——自闭症。分析,Lifton耶鲁大学和他的同事们,以及霍华德·休斯医学研究所的研究员埃文为华盛顿大学和他的同事发现在一些相同的突变基因突变在先天性心脏病,和相同的组蛋白修饰途径似乎发挥重要作用在自闭症,Lifton说，这增加了这种途径在各种先天性疾病中受到干扰的可能性。

即使这种疾病无法预防，确定导致严重心脏缺陷的突变可能有助于医生更好地照顾患有先天性心脏病的儿童。塞德曼说:“在我们修复这些孩子的心灵之后，有些孩子做得很好，有些做得很差。”长期以来，研究人员一直怀疑，这可能是由于这种疾病的潜在原因不同所致。了解这些变化可能有助于医生改善患者的预后。

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