肿瘤抑制基因代谢与细胞老化的链接

肿瘤抑制蛋白p53是药物研发人员的一个有吸引力的目标。但迄今为止,这条路不容易,因为大多数p53调控蛋白通过蛋白质-蛋白质之间的关系操作,使贫困的药物靶点,而不是基于酶的。现在,研究人员已经确定了一种p53和监管目标基因分子代表候选人更有前途的治疗。

也许是不可能夸大肿瘤抑制的重要性p53基因。这是最经常突变基因在人类肿瘤。p53不断由导致细胞癌前期细胞检查,除此之外,变得衰老,衰老在细胞水平上。p53的损失导致细胞忽略细胞信号,通常会使突变或受损的细胞死亡或停止生长。

简而言之,p53通路是一个明显的和有吸引力的目标药物开发人员。但迄今为止,这一策略证明困难,因为大多数p53调节蛋白通过操作蛋白质相互作用使药物靶点的效果很差,而不是基于酶的。

现在,一组研究人员从佩雷尔曼医学院,宾夕法尼亚大学,已经确定了p53的类目标基因和监管分子代表候选人更有前途的治疗。

杨小路,博士,教授癌症生物学调查员在佩恩的艾布拉姆森家族癌症研究所,和他的团队描述提前在线自然出版、p53参与与苹果酸酶分子反馈电路,从而表明p53活动也参与调节新陈代谢。(杨实验室确认p53的作用葡萄糖代谢在过去的)。

杨说,新的发现表明p53作为代谢的分子传感器压力和解释了代谢压力可以导致细胞衰老。

“我们发现了一个重要的调节机制p53以及p53的效应机制,”杨说。

值得注意的是,这些发现还认为苹果酸酶是小说和潜在有用的药物抗癌治疗的目标,以及可能的正常老化过程的介质——尽管不可能实际上是在当前的研究中解决。

随着细胞受损和癌前,p53蛋白阻止这些细胞继续走向肿瘤导致的细胞开始衰老。代谢线索也调节衰老,但分子继电器耦合这两个processes-senescence和metabolism-remained未知。

杨和他的团队决定测试如果一对酶、苹果酸酶1和苹果酸脱氢酶2(组织和ME2),可以参与。苹果酸酶回收苹果酸-一个中间分子回最终产品的糖酵解-丙酮酸过程中储存能量。苹果酸脱氢酶是重要的调整根据增殖细胞的代谢通量要求能源和生物合成。因此,这两种酶是适应能源和细胞的增殖状态。

杨的研究小组发现,p53抑制苹果酸脱氢酶表达,p53的缺失,造成苹果酸脱氢酶大量增加。相反,苹果酸酶抑制p53;苹果酸酶损失加大p53激活和诱发衰老的差别通过对这些基因p53抑制剂(Mdm2)或氧自由基的生产。超表达苹果酸酶的抑制衰老。

杨解释说,结果是“前馈回路”的激活p53表达苹果酸脱氢酶有抑制作用,降低苹果酸脱氢酶水平,进一步上调p53,导致衰老。另一方面,upregulation苹果酸酶的抑制p53。p53放松抑制蛋白质的苹果酸脱氢酶的表达,允许苹果酸脱氢酶水平上升。

“这是一个电路,”他说。“走在这个循环,得到相当健壮的激活。”

这些相同的结果在动物模型中描述自然研究。失去ME1或ME2,减少肿瘤重量,即使p53-null肿瘤细胞,这表明一个额外的,p53-independent苹果酸酶的功能。苹果酸酶的过度导致更多的实质性肿瘤。

据杨,研究挂钩苹果酸酶分子球员连接衰老和代谢状态。这些酶可能作为抗癌药物靶点,他说。但同样重要的是,他们也可能发挥作用在正常细胞老化的过程。

“衰老是老化在细胞水平上,”杨说,他指出,大量的研究表明热量限制和寿命之间的关系。“我们可能已经确定了一个很好的起点,理解衰老是如何工作的。”

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