Ponatinib的作用是对抗最耐药的慢性髓系白血病
慢性髓系白血病(CML)先前不可战胜的突变已被一种研究药物在一期临床试验中挫败新英格兰医学杂志．
试验中所有12例患有慢性CML和T315I突变的患者在ponatinib治疗后出现完全的血液学反应(血液中没有CML细胞)。11名患者骨髓中的CML细胞大幅减少，9名患者实现了完全的细胞遗传学反应——骨髓中没有细胞。
T315I存在于高达20%的患者体内，并阻塞了其他三种成功的CML药物通常连接到的对接站突变蛋白．
Ponatinib也在更广泛的患者群体中诱导了高应答率突变除了T315I或没有检测到突变。在65例不同疾病阶段的复发或耐药CML患者或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中，67%的患者具有其他突变，46%的患者无突变，实现了完全的细胞遗传学应答。
“Ponatinib是一种很有前途的新治疗方法，它对其他耐药突变的活性和对没有已知突变的患者的活性表明这种药物有广泛的疗效，”试验首席研究员、德克萨斯大学MD Anderson白血病系教授Jorge Cortes博士说。
Cortes将在12月举行的第54届ASH年会上报告ponatinib的关键II期临床试验结果。
美国食品和药物管理局在10月接受了新的药物的应用ARIAD制药公司加速审查ponatinib用于耐药或不耐受CML或费城染色体阳性患者急性淋巴细胞白血病(所有)。
靶向治疗成功案例
CML是由异常基因BCR-ABL，当两个染色体在细胞分裂过程中交换来自BCR和ABL基因的部分DNA时发生。这种异常被称为费城染色体，由此产生的BCR-ABL融合蛋白驱动白细胞的过度生产，这是CML的特征。BCR-ABL是一种酪氨酸激酶，是一种通过将磷酸基连接到其他蛋白质上来充当开关的蛋白质。
药物伊马替尼(格列卫)的发现彻底改变了CML的治疗。现在大约90%的患者能存活至少5年，而伊马替尼之前只有50%。两种第二代药物，尼罗替尼(Tasigna)和达沙替尼(Sprycel)比伊马替尼更有效。每一种都可以用于一线治疗。
科尔特斯说:“伊马替尼是一种很棒的药物，但是30% - 40%的CML患者会对它产生耐药性。”“尼罗替尼和达沙替尼对40% - 50%的患者有效。”
临床前实验表明ponatinib作用于BCR-ABL和所有已知的突变蛋白形式。
Ponatinib对已知突变有活性，没有突变
I期试验在5个中心招募了81名血癌患者，60名CML患者和5名CML患者费城染色体艾滋病患者。这些患者患有复发性或耐药性疾病，91%的患者至少服用过两种已获批准的药物。中位随访时间为56周。
- 在43例慢性期CML患者中，42例有完全的血液学反应，31例(72%)有主要的细胞遗传学反应，27例(63%)有完全的细胞遗传学反应(骨髓中无CML细胞)，19例(44%)有主要的分子反应。
- 有主要细胞遗传学反应的慢性期患者的反应持续时间为8 - 117周，中位持续时间尚未达到。
- 诊断后0 - 5年内接受治疗的患者比诊断后5 - 24年接受ponatinib治疗的患者有更好的缓解率。
- 在15例非t315i突变的慢性CML患者和13例未检测到突变的患者中，超过60%的患者实现了主要的细胞遗传学应答。
- 在分析时，所有12例T315I慢性期CML患者仍在研究中。
- 22例晚期CML(加速期或爆发期)患者中，8例有主要的血液学反应，7例有主要的细胞遗传学反应，2例有主要的分子反应。
- 7例患者患有晚期CML和T315I突变。两种主要的血液学反应，两种主要的细胞遗传学反应和两种主要的分子反应。
最常见的非血液学副作用是1级或2级较低级别的皮肤疾病、疲劳和恶心。11例患者发生胰腺炎，8例发生严重不良事件。11人中有9人经历了一次胰腺炎发作，只有2人停止治疗。
十二个病人患有急性髓系白血病的患者也参加了试验。另一篇论文将阐述这些结果。
