以致癌途径下游蛋白为靶点,在细胞、动物模型研究中具有广阔的应用前景
Myc基因的致癌形式改变了线粒体的代谢,线粒体是细胞的动力源,使其依赖谷氨酰胺氨基酸生存。事实上,40%的“难以治疗”的癌症都有Myc基因突变。
因此,在过度表达突变Myc的细胞中,剥夺谷氨酰胺选择性地诱导细胞程序性死亡。
利用myc活性神经母细胞瘤癌细胞,由霍华德休斯医学研究所(HHMI)的研究员M. Celeste Simon博士,艾布拉姆森家族癌症研究所(AFCRI)的科学主任领导的团队,鉴定出PUMA、NOXA和TRB3蛋白作为谷氨酰胺缺乏细胞的执行者。这三种蛋白代表了Myc通路的下游靶点,用于靶向药物。大约25%的神经母细胞瘤病例与myc活性细胞有关。
研究结果发表在本周出版的《科学》杂志上癌症细胞。西蒙也是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的细胞和发育生物学教授。宾夕法尼亚大学的研究小组与费城儿童医院(CHOP)的同事约翰·马里斯和迈克尔·霍加蒂合作。
“这些发现来自于基础研究细胞通路如果没有基础研究的持续支持,也不会被发现,”西蒙说。转化研究是非常重要的,但同样强调基础研究的过程,如细胞的新陈代谢对于最终治愈癌症至关重要
myc突变细胞中的谷氨酰胺缺失通过一系列复杂的分子开关诱导细胞死亡,这些开关涉及三个蛋白质执行器和dna结合蛋白ATF4。了解到这一点,该团队表明,ATF4的激动剂或谷氨酰胺代谢抑制剂都可能导致细胞死亡神经母细胞瘤细胞抑制肿瘤生长转基因小鼠。这两类药物已经被批准食品和药物管理局并且正在进行其他疾病的临床试验。
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