与严重肢体缺血相关的保护性心衰蛋白的丢失

恢复一种被证明可以预防和逆转心力衰竭损伤的蛋白质水平，也可以用于治疗严重肢体缺血(CLI)的患者，托马斯·杰斐逊大学转化医学中心的研究人员10月9日在线发表在《循环研究》杂志上的一项新的临床前研究提出了这一建议。

低水平的S100A1蛋白已被认为与充血性有关心脏衰竭和高血压，现在似乎与critical有关下肢缺血，2型中发现的一种情况糖尿病患者流向腿部的血液被切断，通常导致截肢。

过去的研究表明，将蛋白质恢复到正常水平或高于正常水平可以阻止和/或逆转充血性心力衰竭在基因治疗的大型动物模型中。考虑到这些新发现，研究人员认为S100A1也可能是一种潜力治疗目标促进血管重建术。

该团队由帕特里克·莫斯特(Patrick Most)医学博士和卡斯滕·佩佩尔(Karsten Peppel)博士领导，他是托马斯·杰斐逊大学(Thomas Jefferson University)医学助理教授，也是该研究的主要作者，目前是德国海德堡大学(University of Heidelberg)分子和转化心脏病学中心的负责人。他是杰斐逊转化医学中心的副教授，也是这项研究的资深作者。

“在CLI患者中，这种蛋白质似乎降低到极低的水平，几乎不存在，”佩佩尔博士说。“这与我们研究时的发现相吻合心力衰竭患者。我们已经知道这种蛋白质在心肌细胞。在经历心力衰竭的患者中，蛋白质含量减少，降至正常水平的40%左右。在这里，我们在患有CLI的小鼠中发现了类似的缺陷血管细胞以及动脉闭塞后无法再血管化"

没有成功的血管重建术，多达40%的CLI患者需要重建术截肢在诊断一年内。CLI有许多与动脉硬化相同的易感危险因素，如吸烟、高血压和2型糖尿病。根据美国糖尿病协会的数据，美国每年有超过65000例直接因糖尿病而进行的下肢截肢手术。

“了解疾病机制的基本原理是找到更好的治疗方法的关键。这实际上超过了一个实验室的能力，”莫斯特博士说。“过去几年，我们在美国和德国的实验室之间分享专业知识和资源的整合模式已经被证明是相当成功的。”

大多数博士的实验室一直致力于S100A1在心脏疾病中的作用超过十年,和一群一起从转化医学中心杰斐逊,他们已经证明损失的蛋白质导致病变的心失败,是一个潜在的目标基因治疗心力衰竭。

S100A1是更大的蛋白质家族S100的一部分，主要在肌肉，特别是心脏中大量存在。S100A1水平的下降对于心脏病发作后心脏泵血能力的丧失至关重要，并在心力衰竭的进展中发挥重要作用。

默斯特博士和他的团队还发现，保护性心力衰竭蛋白质的丧失会导致高血压。

“这一机制或多或少是基于一氧化氮的可用性，”默斯特博士说。S100A1还调节内皮细胞中的钙循环，而内皮细胞需要钙来刺激一氧化氮的产生。S100A1的缺失会破坏内皮细胞的钙离子动员——这就是钙离子减少、一氧化氮减少、高血压和内皮功能障碍之间的联系。”

“现在，我们已经在CLI患者中显示了S100A1的下调，并确定了该蛋白在缺血血管生成中对内皮细胞功能至关重要，”他说。“这是一个新的治疗角度。也许最有趣的发现是S100A1直接刺激内皮细胞中一氧化氮源酶。如果没有S100A1，这种机制就会被阻断，身体产生新血管的能力就会严重受损。”

根据研究人员的说法，下一步是确定是什么原因导致了这种下调，并寻求治疗方面的发展。他们还补充说，他们将利用该中心在开发分子靶向疗法方面的独特专长和经验。

“我们的目标是确定为什么外周动脉闭塞症患者的这些水平会下降，我们如何使它们回升，以及是否可以恢复。蛋白质让它变得更好，”佩佩尔博士说。“治疗方法，主要是基因治疗，有潜力恢复水平，并可能改善血运重建，不仅是对CLI患者，也包括因血供不足导致的心脏病患者。”

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