酶和衰老：色氨酸新陈代谢在衰老和年龄相关的神经疾病中发挥关键作用

（欧宝娱乐地址医学Xpress） - 在对抗衰老和年龄相关的神经系统疾病的战斗中，如帕金森和阿尔茨海默，长期以来一直似乎是倾向于聚集的蛋白质的毒性。最近，格罗宁根大学的科学家们鉴定了对色氨酸2,3-二恶英酶编码的蛋白质编码基因TDO2--降解色氨酸的酶，从而降低其水平 - 作为年龄相关蛋白质毒性和寿命的代谢调节剂在真核线虫中Caenorhabditis elegans.。研究人员还表明，通过进化保护的遗传途径发生寿命的调节。该研究表明，TDO2耗竭增加了色氨酸水平，同时喂养C. Elegans.额外的L-色氨酸也抑制了毒性。研究人员得出结论，他们的研究结果表明TDO2通过色氨酸调节蛋白质毒性。

艾伦A. A. Nollen博士，博士生Annemieke T. Van der Goot和14名其他研究人员必须在研究中解决一系列挑战，从识别TDO2作为年龄相关α-突触核蛋白的代谢调节剂毒性在一个C. Elegans.模型。这是许多人的特点之一神经退行性疾病van der Goot告诉欧宝娱乐地址“是大脑包涵体中错误折叠蛋白质的积累。”她举例说，在帕金森氏症的病例中，这些包涵体的主要成分是α -突触核蛋白，该团队之前开发了一种C. Elegans.表达人α-突触核蛋蛋白的模型在其体壁肌细胞中融合到黄色荧光蛋白（YFP）中。

“我们用这个模型来识别遗传因素发现了80个基因，当去除这些基因后，内含物的数量增加了。”van der Goot继续说。“然而，目前还不清楚这些内含物是否有毒，它们甚至可能具有保护作用。”因此，我们决定测试之前确定的修饰因子如何影响α -synuclein的毒性。”

自从α-突触核蛋白表达了肌肉细胞对于线虫，这会导致肌肉功能随着动物年龄的增长而急剧下降，科学家们使用了运动试验(一种测量蠕虫运动的测试)来为毒性效应评分。“我们观察到很多修饰符根本没有影响毒性，十三增加毒性，毒性下降三。正如其他人的建议一样，这些数据表明可见夹杂物的数量与毒性无关。“

该团队通过击败TDO2获得最强的毒性抑制，从而降低色氨酸2,3-二氧化根酶的表达水平 - 第一和速率限制步骤色氨酸降解。此外，他们观察到TDO2敲低也阻止了对照动物的肌肉功能下降。“我们然后想知道TDO2也可能是一般监管机构蛋白质稳态抑制其他异常折叠蛋白质的毒性。”为了验证这一点，他们使用了C. Elegans.阿尔茨海默氏症和聚谷氨酰胺疾病的模型，发现TDO2敲低确实抑制与这些异源疾病蛋白相关的毒性。“令人兴奋的是”van der Goot Notes，“毒性抑制不仅限于表达肌肉中疾病蛋白的模型，而且在神经元聚谷氨酰胺模型中也观察到。”

最后，van der Goot补充道，他们接下来测试了TDO2的消耗是否也能够抑制内源性亚稳态蛋白的错误折叠——也就是说，携带点突变的蛋白质在允许的温度下可以正常折叠，但在限制的温度下就会发生错误折叠。“我们发现，TDO2敲低也可以抑制这些内源性亚稳态蛋白的毒性，重要的是，TDO2敲低挽救了一个温度敏感突变体的发育缺陷，这表明TDO2敲低的保护作用并不特定于运动。”

解决这些相当大的挑战涉及到一些关键的见解。“在这项研究中，”van der Goot解释道，“我们展示了TDO2作为蛋白质稳态和寿命的调节器的功能。虽然先前的相关研究表明色氨酸代谢物和衰老相关疾病之间可能存在联系，但最近在多个模式生物——包括C. Elegans.，果蝇和小鼠 - 现在牢固地建立了色氨酸代谢作为年龄相关病理的有效调节因素。虽然很多关注都集中在色氨酸降解过程中形成的代谢物的神经活性性质，但我们发现色氨酸水平本身可能在调节衰老和蛋白质稳态中发挥重要作用。“实际上，研究的最强点之一是使用在TDO2下游的kyyhurenine途径中的多种酶的遗传突变体与所有下游犬属植物素代谢物的测量相结合 - 先前没有进行系统和综合分析。

此外，本研究提示TDO2作为蛋白稳态的一般调节因子，提示TDO2作为年龄相关蛋白稳态的代谢开关寿命。“色氨酸是一种必不可少的氨基酸，必须由食物占用，”梵德Goot说。“因此，这种氨基酸是一种良好的候选候选者，以调整代谢和调节动物健康的途径向环境条件发出环境条件。TDO2是负责调节色氨酸水平的主要酶，所以转动此酶的转变可以使其成为通过调节色氨酸水平的开关。“

van der Goot还描述了该团队的计划下一个步骤。“未来的研究将不得不展示我们的研究结果是否可以转化为其他生物。此外，我们想知道TDO2如何调节蛋白质稳态和长寿 - 换句话说，下游目标是什么。”

这项研究的发现也可能有益于其他领域的研究。“TDO2水平的调节也被证明在癌症中起作用，”van der Goot总结道。“因此，我们可以设想食品科学家或制药科学家的好处，他们可以探索在饮食中添加TDO2抑制剂是否可以促进老鼠的健康长寿。”

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