小分子可能在阿尔茨海默氏症中发挥重要作用

阿尔茨海默氏症是一种最可怕和最衰弱的疾病，一个人可以发展。目前，有650万美国人患有阿尔茨海默氏症。美国阿尔茨海默氏症协会(Alzheimer's Association)预计，到2050年，阿尔茨海默氏症将增加到1100万至1600万之间，即每85人中就有1人患有此病。

大脑中的细胞死亡会使人变得健忘、困惑，最终变成紧张症。最近批准的药物可以轻微缓解症状，但对该病的潜在机制还没有达成共识。

“我们不知道在加州大学圣巴巴拉（UCSB）的加州大学化学和生物化学教授Joan-Emma Shea说。“这使得这种疾病难以治愈。”

积累的淀粉样斑块长期以来一直与这种疾病有关，并被认为是其原因。这些长难解决的原纤维，由错误折叠而成蛋白质片段，几乎总是在患病患者的大脑中发现。由于他们的难以忍受，淀粉样蛋白原纤维被认为是导致的毒性的潜在来源细胞死亡在大脑中。然而，原纤维的数量与痴呆和其他症状的程度不相符。

新的发现支持了一个假设，原纤维是疾病的副产品，而不是有毒物质本身。这思考模式的转移将询问的焦点变为较小的中间分子，这些分子快速形成和消散。这些分子很难感知大脑组织。

Shea的小组使用计算机模拟了解大脑中有毒物质的形成。自2007年以来，Shea已经使用德州高级计算中心(TACC)的Ranger超级计算机对淀粉样肽进行了数千次模拟，以更好地了解淀粉样蛋白积累的结构、形成和行为。

“我们可以识别出它们所采用的重要结构或构象肽在超出可以通过实验完成的决议，“她解释道。”这有助于我们了解结构导致自组装。“

几十年来，据信原纤维是一种有毒物种，但越来越多的研究人员正在寻找少量可溶性前体形式的原纤维，称为低聚物。“这些很难通过实验检测，因为它们往往是瞬态物种，”谢伊说“没有关于他们有多大的共识。仍有很多辩论。”

Shea和Michael Bowers, UCSB的化学和生物化学教授和Shea的实验合作者，认为短暂的低聚物可能通过与细胞膜的相互作用导致了疾病的发生。

她说:“这些低聚物可能是有毒的，因为它们将自己插入细胞膜，并对细胞膜造成损害。”“细胞膜对细胞的生存能力至关重要。”

2007年，谢伊和鲍尔斯获得了国家卫生研究院的批准，以调查这一理论。他们共同花了过去五年来看着小肽的抑制剂，这将阻止这些低聚物的成型。

“如果你能阻止低聚物的形成，你就能限制毒性，”谢伊说。

在最近出版的一篇论文中生物物理学杂志，Shea和博士后研究员Luca Larini研究了细胞内遇到的肽淀粉样蛋白的小低聚体采用的构象。他们发现肽的发夹形式形成寡聚体的聚集，最终导致形成原纤维。就像一个人旅行的旧篮常规一样，另一个绊倒它们，并且最终是一种桩形式，脑细胞中的错误折叠蛋白质与阿尔茨海默氏患者招募其他错误的蛋白质，最终生长成大量的质量。

Shea的模拟不仅有助于揭开寡聚体在阿尔茨海默氏症发作中的可能作用，而且它们在首先停止试图阻止低聚物形成的研究。2011年11月版的一篇论文生物化学他描述了一类被称为c-末端抑制剂的小分子是如何能够阻止低聚物的形成的，这可能会在疾病发展到太晚之前停止。

“谢伊博士的模拟把一个分子面放在我们实验测量的横截面和低聚物分布上，”鲍尔斯说。重要的是对abta42单体结构的模拟，这与我们的实验非常吻合。同样重要的是，我们正在测试的潜在治疗药物作为ABeta聚集抑制剂的附着位点和机制的计算。”

Ranger上的模拟帮助研究人员确定了抑制剂结合的位置，并引发了关于如何改善抑制的新想法。

“谢伊博士显然是在她的年龄组中的大型模拟器的顶级，”鲍德说。

通过相关的调查，谢伊和博士后研究员春吴解决了为什么硫蛋白T，常用于脑成像的染料，能够与淀粉样蛋白结合的硫蛋白蛋白。她的分子动力学模拟鉴定染料结合的肽中的特定疏水基序。这个精确的结论现在允许化学家和神经系统实验主义者创造可用于改善其诊断能力的染料的设计者形式。这些结果在2011年3月的生物物理学期刊中报道。

“现在我们已经确定了这些分子结合的位置，我们可以开始调整分子，试图使其与原纤维有更大亲和力。作为一种更好的显像剂，这可能对医学有益。”她说。

Shea对肽相互作用、染料与原纤维的结合以及抑制淀粉样蛋白积累的抑制剂的模拟为科学家提供了重要的见解。自2009年以来，这些项目在TACC的Ranger和Lonestar超级计算机上需要超过1300万小时的计算时间。

“原子的数量是巨大的——我们需要大量的计算资源来模拟它们，”谢伊说。“我们在这里所做的事情，在我们的家庭集群中是无法做到的。它的规模是棘手的。”

Ranger是世界上最强大的50台超级计算机之一，由美国国家科学基金会资助并于2008年部署，Ranger通过为学术研究人员提供免费的计算时间来帮助全国各地的科学家做出发现。该系统是极端科学与工程发现环境项目(XSEDE)的一部分，该项目由美国国家科学基金会资助，旨在为美国科学家提供网络基础设施和计算能力。

2月，游侠将退役，为踩踏事件进行踩踏，一个新的超级计算机20倍更强大。将需要这样的系统来回答有关阿尔茨海默病的进一步重要问题。

“随着计算资源和能力的增长，我们将能够研究这些蛋白质如何与细胞膜相互作用，”谢伊说。“我们距离模拟整个细胞还很遥远，但我们可以开始加入其他可能重要的元素。”

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