东亚人发现BIM基因变异可解释对癌症药物的耐药性

杜克大学-新加坡国立大学研究生医学院的科学家领导的一个多国研究小组已经确定了一些患者对一些最成功的癌症药物没有反应的原因。

酪氨酸激酶抑制剂药物(TKIs)在大多数患者中有效地对抗某些血液细胞癌，例如慢性骨髓性白血病EGFR基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。

这些精确靶向的药物关闭了分子通路使这些癌症不断发展，包括治疗CML的TKIs，以及带有EGFR的NSCLC形式基因突变．

现在，新加坡杜克大学-新加坡国立大学研究生医学院的团队与新加坡基因组研究所(GIS)、新加坡总医院和新加坡国立医院合作癌症新加坡中心的研究人员发现，东亚人的BIM基因有一个常见的变异，导致一些患者无法从这些基因中获益酪氨酸激酶抑制剂药物。

“因为我们可以在细胞中确定BIM如何基因变异导致TKI耐药，我们能够设计出一种策略来克服它，”S. Tiong Ong, M.B.B. Ch，该研究的资深作者和癌症与癌症研究所的副教授说干细胞生物学杜克大学-新加坡国立大学的签名研究项目医学肿瘤学杜克大学医学中心医学系教授。

“一种被称为bh3模拟药的新型药物提供了答案，”Ong说。当BH3药物被添加到TKI治疗的实验中进行癌症细胞通过BIM基因变异，我们能够克服基因带来的阻力。我们的下一步将是在患者身上进行临床试验。”

这项研究的共同高级作者、GIS基因组技术和生物学副主任阮宜君博士说:“我们使用全基因组测序方法专门寻找患者样本DNA的结构变化。这有助于东亚BIM基因变体的发现。更令人欣慰的是，这次合作验证了使用基础基因组技术进行临床重要发现的可行性。”

这项研究发表在自然医学3月18日。

如果这种药物组合确实能克服人体对TKI的耐药性，这对那些携带BIM基因变体的人来说将是一个好消息，这种基因变体在典型东亚人群中约占15%。相比之下，没有发现欧洲或非洲血统的人有这种基因变异。

杜克大学-新加坡国立大学负责研究的高级副院长、詹姆斯·b·杜克药理学和癌症生物学教授帕特里克·凯西博士说:“虽然了解这种突变的种族差异很有趣，但这一发现的更大意义在于，同样的原理可能适用于其他人群。”“很可能还有其他尚未被发现的基因变异，可以解释世界不同人群的耐药性。这些发现强调了我们所能了解的癌症途径、突变和适用于不同类型个体的治疗方法的重要性。这就是我们如何个性化癌症治疗，并最终控制癌症。”

Ong说:“我们估计，每年约有1.4万名新诊断的东亚CML和EGFR非小细胞肺癌患者携带这种基因变异。”“值得注意的是，EGFR NSCLC在东亚更为常见，约占东亚所有非小细胞肺癌的50%，而西方仅占10%。”

研究人员发现，药物由于含有bh3的BIM蛋白形式的生产受损而产生耐药性。他们证实，使用BH3药物恢复BIM基因功能可以克服两种癌症中的TKI耐药。

Ong说:“BH3模拟药物已经在联合化疗的临床试验中进行了研究，我们希望BH3药物联合TKIs能够在CML和EGFR非小细胞肺癌患者中克服这种形式的TKI耐药。”“我们正在与GIS和科学、技术与研究局(A*STAR)的商业化部门密切合作，开发BIM基因变异的临床测试，以便我们可以将我们的发现迅速带给患者。”