普渡大学研究人员揭示了蛋白质突变在帕金森氏症中的作用

普渡大学(Purdue University)的研究人员揭示了一种蛋白质的突变是如何关闭防止帕金森氏症神经元死亡所需的保护功能的，这可能为治疗这种疾病的新药物策略打开了大门。

弗雷德·雷尼埃(Fred Regnier)， J.H. Law Distinguished Professor of Chemistry，和让-克里斯托弗·罗切特(Jean-Christophe Rochet)，副教授药物化学和分子药理学他领导的研究小组发现了蛋白质DJ-1是如何起到保护作用的神经元从损伤，是由一个微妙的突变关闭。

链上某一环节的替换氨基酸这种蛋白质的组成使得它无法被激活来保护神经元免受蛋白质“聚集体”或“结块”的堆积，而“结块”会导致细胞死亡帕金森病。

雷尼埃说:“有句老话说，人的强度取决于最薄弱的一环，这句话在构成蛋白质的氨基酸链中是正确的。”“这种微妙变化的影响之大令人惊讶。它可以让你生病还是健康。”

根据帕金森氏症基金会，估计全世界有700万到1000万人患有这种疾病，这是一个神经退行性疾病这会导致肌肉僵硬，行动迟缓，平衡不良和颤抖。这些症状是由大脑中一个叫做黑质的区域神经元的死亡引起的。

罗切特说，普渡大学领导的这项研究的发现可能会带来新的帕金森氏症治疗方法。

他说:“目前的治疗方法是把丢失的细胞用来产生的东西添加回去，类似于激素替代疗法。”理解这种关键蛋白质中的错误可以帮助研究人员找到预防的方法细胞死亡首先。也许可以找到一种化合物来纠正这个问题，恢复这种蛋白质的保护功能。当然，很多地方都需要干预来治疗这种疾病，但这可能是潜在治疗目标之一。”

当功能正常时，DJ-1似乎作为神经蛋白α -synuclein的“伴侣”蛋白，在它执行其生物学任务时护送和保护它。没有DJ-1的帮助，α -synuclein可以展开并暴露粘性表面，导致它与其他蛋白质聚集在一起。这些团是“路易体”和其他蛋白质沉积的组成部分，这些沉积在帕金森氏症患者的神经元中，导致细胞死亡，他说。

大约10年前，人们发现患有家族性早发帕金森氏症的人有一个编码DJ-1的基因突变，通过替换蛋白质中的一个氨基酸导致蛋白质的突变形式。

普渡大学领导的团队开发了一种新的定量质谱方法来评估和比较突变蛋白和正常蛋白。他们发现，这种取代阻止了DJ-1进行一个重要的化学反应，在这个化学反应中，氧气被添加到蛋白质的特定位置。氧气的加入使蛋白质变成双氧形式，促进其伴侣功能。

此前人们认为，氨基酸取代导致蛋白质的展开，但研究小组发现，它反而略微改变了活性位点口袋的结构，阻止了该位点上氧气的添加。

此外，研究小组还发现，过多的氧或氧原子连接在错误的位置也会使蛋白质的保护能力失效，罗切特说。

“这种蛋白质与氧气的相互作用需要非常精确，”罗切特说。“我们需要在正确的位置添加足够的氧气来激活蛋白质的保护能力，但过多的氧气或在错误的位置添加氧气会导致真正的问题。”

因为精确的氧化蛋白质Regnier说，可能在预防帕金森病发展中发挥重要作用，评估氧化性DJ-1、非氧化性DJ-1和过度氧化性DJ-1的水平可能是一种新的诊断方法的起点。

他说:“质谱仪可以用来发现特定形式的DJ-1，这些不同形式的水平的变化可能会导致疾病的诊断。”“如果我们能发现某种形式或比例出现在疾病发展的早期，我们可能就能更早地发现和治疗它。”

该研究小组的研究结果详细发表在2月份的《科学》杂志上分子和细胞蛋白质组学。除了Regnier和Rochet，论文的共同作者还包括博士后研究助理Ashraf G. Madian和普渡大学化学系研究生Naomi Diaz-Maldonado;研究生Jagadish Hindupur和Vartika R. Mishra和普渡大学药物化学和分子药理学前研究生John D. Hulleman;以及来自加拿大阿尔伯塔大学生物化学系的Emmanuel Guigard和Cyril M. Kay。

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