研究揭示了黑色素瘤药物加速继发皮肤癌的机制

转移性黑色素瘤患者服用最近批准的药物vemurafenib (Zelboraf)后，对这种每日两次的药物反应良好，但其中一些人发展成另一种二次皮肤癌。现在，加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的研究人员与伦敦癌症研究所、Roche和Plexxikon的研究人员合作，阐明了vemurafenib在对抗黑色素瘤方面表现出色的机制，但也导致了皮肤鳞状细胞癌的发展。

药丸工作的行动，阻挡突变BRAF蛋白质黑色素瘤细胞，引发了其他细胞的级联反应皮肤细胞这篇论文的合著者、血液学/肿瘤学教授安东尼·里巴斯(Antoni Ribas)博士说，如果他们有另一种易发性癌症突变，并最终加速继发性皮肤癌的发生。

大约50％的患者获得黑素瘤Ribas说，患有BRAF突变，可以用Vemureafenib治疗。其中，四分之一的患者开发鳞状细胞癌。鳞状细胞癌手术脱落，vemurafenib未停止这种副作用。

“我们想知道为什么我们正在治疗和让黑色素瘤缩小，但另一个皮肤癌在琼森癌症中心研究黑色素瘤的里巴斯说。“我们研究了是什么可能使它们生长，我们发现该药物使原有的RAS突变细胞生长成鳞状皮肤细胞癌。"

这项为期18个月的研究发表在2012年1月19日的《科学》杂志上新英格兰医学杂志。

组合研究团队进行了分子分析，以鉴定用BRAF抑制剂治疗的患者的鳞状细胞病变中的致癌突变。在学习的21种肿瘤样本中，13种具有Ras突变。在不同的14个样品中，八个有Ras突变，Ribas说。

“我们的数据表明，在用vemureafenib治疗时，在开发皮肤鳞状细胞癌的患者的患者中，RA突变存在于约60％的病例中，”Ribas说。“这种RAS突变可能是由阳光暴露的现有皮肤损伤引起的，并且vemureafenib确实加速了这些皮肤鳞状细胞癌的外观，而不是作为开始这些癌症的突变的原因。”

RIBAS的组发现，阻断具有突变RAS的细胞中的非突变BRAF使它们引起围绕BRAF的信号诱导鳞状细胞癌的生长。

鳞状细胞癌的发现机制导致策略来抑制BRAF突变与vemurafenib和阻止细胞级联使用不同的药物,MEK抑制剂,之前启动二级皮肤癌,文章的第二作者教授理查德·Marais说癌症研究所的伦敦,他为这项研究开发了动物模型。

“通过理解这些鳞状细胞癌的发展机制，我们已经能够设计出一种策略来预防第二种肿瘤，而不阻碍BRAF药物的有益作用，”Marais说。“这可能会让更多的患者从这些重要的药物中获益。”

Ribas说，这是为数不多的几次肿瘤学家能够从分子层面理解为什么癌症治疗会产生副作用。

他说:“这种情况下的副作用是由药物在不同细胞环境下的工作方式引起的。”“在一种情况下，它会抑制癌症成长，并且在另一个中，它使恶性细胞增长更快。“

RIBAS表示，目前正在测试BRAF和MEK抑制剂的患者中，以患有转移性黑素瘤的患者。

“我们的数据为靶向癌基因抑制剂的临床毒性提供了分子机制，这显然与预期效果相矛盾，”该研究声明。

---

---