联合疗法经测试可克服黑色素瘤患者的耐药性

大约50%到60%的黑色素瘤患者的BRAF基因发生了突变，这种突变会导致癌症的生长。大多数患者对临床试验中正在研究的两种抑制该基因的新药物反应良好，但不幸的是，这些反应几乎总是持续时间有限。

在今天发表在同行评审期刊上的一份优先报告中癌症研究在美国，加州大学洛杉矶分校(UCLA)琼森综合癌症中心(Jonsson Comprehensive Cancer Center)的科学家测试了一种小分子的组合，当它与BRAF抑制剂一起使用时，可能有助于克服这种情况耐药性并延长晚期黑色素瘤患者的生命。

由Roger Lo博士领导的研究团队专注于测试已经在临床试验各个阶段进行研究的小分子，希望开发出一种联合治疗方法，可以比尚未在人体上进行测试的化合物更快地在患者身上进行研究。

Jonsson癌症中心研究员、皮肤病学、分子和医学药理学助理教授Lo说:“我们测试的这些分子已经在其他癌症患者身上进行了研究，其中一些分子具有非常好的毒性，副作用很少。”“我们的想法是将其中一些与BRAF抑制剂结合起来，得出一种我们不必等待很多年就能用于患者的东西。我们需要找到一种方法来结合这些分子，使癌细胞无法绕过它们。”

这项研究建立在Lo去年在《自然》杂志上发表的一项研究的基础上。该研究发现，BRAF突变的黑色素瘤患者亚群通过一种名为NRAS的基因突变或a的过表达对BRAF抑制剂产生耐药性细胞表面受体蛋白质。

理论上，BRAF通过在同一基因中产生二次突变，找到了绕过实验性BRAF抑制剂的方法。然而，Lo认为情况并非如此，这是一个重要的发现，因为这意味着针对BRAF的第二代药物将不起作用，因此不应该被开发，从而节省了宝贵的时间和金钱。

Lo和他的团队花了两年时间研究从产生耐药性的患者身上提取的组织，试图确定帮助癌症逃避抑制剂的机制。在实验室里，他们还与另一个由安东尼·里巴斯博士领导的加州大学洛杉矶分校实验室合作，开发了耐药细胞系，安东尼·里巴斯博士也是琼森癌症中心的研究员。在接受BRAF抑制剂治疗的BRAF突变黑素瘤患者中，仍有其他耐药机制，加州大学洛杉矶分校的研究人员正在寻求揭示这一点，这可能为药物治疗提供更多的靶点。
癌症的作用类似于一个试图逃避抓捕他的罪犯，而小分子抑制剂就像试图阻止逃跑的警察路障。当驱动耐药性的细胞信号通路之一被阻断时，癌症就会找到一种方法来激活另一种途径，从而驱动它的生长。如果这条通路被阻断，另一条通路可能会被激活。我们的目标是找到一种方法来阻断所有帮助癌症逃避治疗的途径癌症细胞在找到绕过毒品的方法之前死去。

在实验室里，Lo和他的团队将一次使用一种药物治疗耐药的癌细胞，并观察癌症是通过什么途径逃脱的。然后，他们确定了用来逃避治疗的途径，并找到了一种抑制剂。最后，研究人员确定了阻断PI3K、mTORC和MEK通路的最优分子组合。

Lo说:“正常细胞具有避免死亡的生理安全机制，癌细胞将其提升到更高的水平，以服务于其生长议程，使得单一药物靶向治疗不足。”“我们必须封锁几条路，这就是我们开发联合疗法的原因。关键是要弄清楚如何将分子结合起来，使癌症无法绕过它们。为什么要等癌症为了逃避?让我们从一开始就堵住所有的通道。”

Lo说，这项研究强调了不仅需要确定对靶向抑制剂的获得性耐药机制，而且需要了解与每种机制相关的信号网络，以推广潜在的可翻译方法来克服耐药性。

该研究指出，一旦正确的药物组合一起使用，抑制剂“始终以高效和一致的方式引发细胞死亡”。“总之，我们的发现提供了一个合理的策略，以指导在使用BRAF抑制剂治疗期间复发的预先确定的患者亚群的临床测试。”

Lo说，可以计划一项临床试验，首先检查患者的癌症，以确定起作用的耐药机制。然后，这些患者可以被纳入一项针对这些特定途径的抑制剂配对研究。具有其他耐药机制的患者将被置于研究测试中抑制剂具体到他们的抵抗机制。

Lo说，下一步是确定这种形式的黑色素瘤的所有耐药性机制。

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