研究显示潜在的锰中和致命的志贺毒素
卡内基梅隆大学研究人员发现,一般一个元素在自然界发现的可能提供一种方法来消除潜在的致命影响的化合物称为志贺毒素。新的研究结果发表在1月20日发行的科学由卡内基梅隆大学生物学家亚当Linstedt和Somshuvra Mukhopadhyay表明,锰完全防止志贺中毒动物模型。
由某些细菌,包括志贺氏杆菌和一些菌株的大肠杆菌志贺毒素可引起症状从轻微的肠道疾病肾功能衰竭。这一发现可以为未来的研究铺平道路,旨在创建一个廉价的治疗由细菌引起的感染产生致命的志贺毒素。目前没有治疗这种感染折磨超过1.5亿人,每年导致全球超过一百万人死亡。
这种感染是常见的发展中国家它会导致水源性传染病。它可以特别致命的,特别是儿童,因为它导致痢疾和严重的出血性腹泻,不能充分处理的地区无法获得干净的水。在发达国家期间,志贺中毒最常见的食源性疾病暴发——就像人们普遍大肠杆菌爆发今年夏天在德国和西欧,在45死亡超过3700人被感染。
进入人体后,志贺毒素感染细菌分泌的。然后它高度本身对细胞的质膜表面受体,通过这一过程被称为内吞作用进入细胞。通常情况下,当一个有害物质进入细胞,包在一个包称为内体,直接发送到细胞的溶酶体,降解和丢弃。
“这正是志贺毒素的过程中避免。将中和如果得到降解,所以它必须找到某种方式被发送到溶酶体,“Linstedt说,卡内基梅隆大学的生物科学教授。
Linstedt和Mukhopadhyay发现志贺毒素是如何避免他们做基础生物学研究的溶酶体理解细胞功能的组件。“如果我们不关注回答基本的生物学问题,我们不会让这个发现,“Linstedt说。
15年前Linstedt GPP130发现,高尔基体中发现的一种蛋白质,邮局的一种细胞类型和分子在内质网打包,并将其最终目的地在细胞内。GPP130, Linstedt发现,不像大多数高尔基体蛋白。而不是留在高尔基,GPP130不断循环核内体和高尔基体。它返回,它避免了路径需要物质的溶酶体降解。
在科学,Linstedt Mukhopadhyay报告志贺毒素GPP130其优势的利用这种独特的品质。开始返回到高尔基,GPP130进入管式扩展的内体膜,避免被送到降解途径。志贺毒素结合GPP130,顺风车的路线不溶酶体。相反,毒素是高尔基体和内质网,在那里它被释放到细胞的细胞质中。它,它伤害,关闭蛋白质合成,导致细胞死亡。
“我知道志贺毒素是一种重要的货物分子绕过溶酶体,因为他们从高尔基体的内体,所以我想这将是一个不错的学习与GPP130标志。我没有意识到的是如何深刻地依赖志贺毒素GPP130,”Linstedt说。
但最偶然的这一发现可以追溯到一个电话让四年前。唐史密斯,毒理学家加州大学圣克鲁斯,研究锰毒性,对锰发现GPP130敏感。他叫Linstedt谁开始做一系列的实验影响GPP130锰。在这个时候Mukhopadhyay加入Linstedt实验室的博士后训练。他很快发现,细胞内锰浓度上升,GPP130改变其路径,直接溶酶体降解。
因为志贺毒素是依赖GPP130 GPP130和锰造成的损失,Linstedt和Mukhopadhyay决定锰是否会防止感染志贺毒素。在细胞培养中,锰治疗取得了几乎4000倍增加所需的志贺毒素诱导细胞死亡。在老鼠模型中,小鼠暴露于高剂量的志贺毒素和对待无毒剂量的锰100%抵抗毒素。
通过引入锰、Linstedt和Mukhopadhyay能够移除志贺毒素的车辆避免退化——GPP130。研究人员认为这可能是一个有前途的治疗中和志贺毒素对人类的影响。
“锰是便宜的。虽然志贺毒素感染影响人们在发达国家,发展中国家的影响更多的人。一个便宜的,可以治疗——不是一个设计师药物——是理想的解决方案,”Linstedt说。“我们知道锰在人类的毒性水平;我们知道方法来管理它。虽然需要进一步的测试来确定锰是一个合适的治疗人类,我相信,试验应该迅速向前推进。”
研究人员还认为,锰可以结合使用抗生素。目前,如果受感染的人一种抗生素,抗生素杀死细菌(大肠杆菌或志贺氏杆菌),产生毒素。这种释放大量的毒素,导致更高比例的患者死亡。Linstedt相信他们可以使用锰块毒素和抗生素杀死细菌,一种非常有效的治疗。
卡内基梅隆大学的研究人员计划继续他们的研究更紧密地模仿志贺的使用情况毒素感染人类,通过测试他们的抗生素/锰联合治疗的小鼠模型。研究人员还将关注锰毒性。高剂量的锰可以有严重的神经毒性作用。在当前的研究中使用的量是足够低,他们没有引起任何副作用的小鼠模型。
