钾通道基因改变癫痫风险

范德比尔特大学的研究人员发现了一种可以影响一个人患癫痫风险的新基因。该研究结果发表在3月29日美国国家科学院院刊，可以改进分子诊断工具，并指出新的癫痫治疗靶点。

这种名为KCNV2的基因编码了一种独特的钾通道蛋白质参与电活动的神经细胞．脑电活动紊乱大脑以及由此导致的癫痫发作是癫痫的特征，这是一组影响世界上约1%人口的疾病。

许多导致遗传性癫痫的基因突变已经被确认。但遗传癫痫的临床严重程度差异很大——从轻微的童年癫痫发作，随着年龄的增长而缓解，到严重的终生癫痫发作——即使在具有相同单基因突变的个体中也是如此，遗传医学部医学助理教授詹妮弗·科尔尼博士说。

她说，临床严重程度的范围“告诉我们，还有其他因素在起作用”。“我们认为，除了主要突变外，遗传的易感性和抗性基因可能是一个主要因素。”

Kearney说，识别易感基因和耐药基因可能会为药物提供新的靶点，这些药物可以微调神经元兴奋性，而不是像目前许多抗癫痫药物那样完全抑制神经元兴奋性。

研究人员在一个癫痫小鼠模型中发现了一个奇怪的现象，即癫痫的严重程度取决于小鼠的遗传背景品系，之后他们开始寻找这些类型的“修饰基因”。

他们正在研究一种钠通道中引起癫痫的基因突变的小鼠，钠通道是一种对神经元兴奋性很重要的蛋白质。这些老鼠有自发的、进行性的癫痫发作，寿命缩短。但是，当研究人员将基因突变“转移”到具有不同遗传背景的小鼠身上时(使用育种策略)，癫痫变得不那么严重:小鼠癫痫发作的时间较晚，存活率也有所提高。

利用遗传策略，研究人员将注意力集中在影响两种小鼠癫痫严重程度差异的两个染色体区域上。在这些区域之一，小鼠Kcnv2基因(相当于人类Kcnv2基因的小鼠)似乎是最强的候选基因，基于其改变神经元电活动的潜力。

目前的报告表明，小鼠Kcnv2基因表达的增加(而不是其编码序列的改变)与易感小鼠品系中更严重的癫痫有关。在耐药小鼠品系中增加Kcnv2表达导致这些小鼠出现更严重的症状，支持该基因作为癫痫修饰剂的贡献。

研究人员随后筛查了209名儿童癫痫患者的KCNV2变异，并在两名不相关的患者中发现了两种不同的变异。

遗传医学部主任小阿尔弗雷德·乔治(Alfred George Jr.)医学博士实验室的同事们在细胞中进行了电生理学研究，以检查这两种变异如何影响钾通道的功能。他们发现，这两种变异都抑制了一种钾电流，这种电流通常会抑制神经元的兴奋性。

“这些突变使神经元更容易兴奋，所以你可能会有更长的兴奋周期和重复的兴奋(导致癫痫发作)，”科尔尼说。

研究小组计划筛查更多的癫痫患者，以评估KCNV2变异的发生率。他们还与范德比尔特高通量筛查设施主任Dave Weaver博士合作，寻找靶向钾通道的化合物，并可能用于癫痫的治疗。

Kearney说，了解KCNV2等基因如何改变癫痫的临床严重程度对分子诊断和遗传咨询很重要。患者目前可能知道他们有导致癫痫的基因突变，但由于临床严重程度不同，他们的预后可能不清楚。

“我们需要了解所有这些不同的基因相互作用如何影响最终的临床疾病，以提高风险评估和疾病管理癫痫科尔尼说。

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