关键蛋白质的丢失会增加ALS患者神经元的丢失

肌萎缩性脊髓侧索硬化症，又称ALS，或者更常见的说法是“葛雷克氏症”，是一种臭名昭著的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓神经元的不断退化，导致肌肉控制能力逐渐丧失，最终死亡。

在一篇新的论文中，发表在该杂志2月27日的网络版上自然神经科学美国加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego School of Medicine)的一组科学家及其同事描述了一种名为TDP-43的关键蛋白质在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)病理过程中所起的深远而普遍的作用。

这项工作是由唐·w·克利夫兰博士领导的，他是UCSD细胞和分子医学系的教授和主席，也是UCSD实验室的负责人细胞生物学他是路德维希癌症研究所和吉恩·杨博士，细胞和分子医学系助理教授。

在正常细胞中，TDP-43在核中发现它有助于保持适当水平的核糖核酸（RNA），转化的中间分子遗传信息从DNA到蛋白质——细胞的组成部分。

然而，在大多数肌萎缩侧索硬化症患者中，TDP-43聚集在细胞质中，细胞质是将细胞核与外膜分离的液体，因此被排除在细胞核之外，使其无法履行正常职责。

利用老鼠模型，研究人员有了三个新的重要发现:

首先，采用全面的基因组RNA结合映射策略，他们发现小鼠脑中的超过三分之一的基因是TDP-43的直接靶标。换句话说，这些基因的角色和功能受到正常TDP-43的存在或缺席的影响。

第二，受影响最大的基因在很长的内含子上有许多TDP-43结合位点。内含子是基因的非编码部分，不用于制造蛋白质。通常，内含子在成熟信使RNA的发育过程中被移除(剪接)。然而，内含子含有RNA结合蛋白(如TDP-43)的结合位点，以调节剪接过程。

Yeo说:“这是一个重要的发现，因为在中枢神经系统中表达的基因比在任何其他组织中表达的基因具有更长的内含子。”“这可能解释了这种疾病的神经元选择性，以及为什么其他类型的细胞不受影响。”

第三，TDP-43影响许多基因的替代剪接。实际上，它会影响自己的RNA消息的替代剪接。yeo说：“这种自动调节使TDP-43蛋白质水平保持检查。TDP-43的损失去除该检查;产生更多TDP-43，更多的是在细胞质中累积更多TDP-43。”

误导性TDP-43的深度和膨胀的影响和正常TDP-43的并发损失似乎延伸到ALS之外。该蛋白质是在越来越多的神经变性条件下发病机制的中央组分。例如，在全颞叶状痴呆症中累积了神经元细胞质中的异常TDP-43，这是一种导致人格逐步变化的神经紊乱，集中精力，社会技能，动机和推理的能力。

“TDP-43可能会影响许多其他神经变性疾病，”Yeo说。“我们的RNA目标可能揭示了这套基因这对维持神经元的正常稳态很重要。”

Yeo表示，该团队现在将探索哪些TDP-43绑定网站对ALS如何开始和进展至关重要。最终，他说，这些信息可用于设计新的药物和疗法。

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