研究人员使用新的测序策略来快速发现罕见的遗传疾病
来自美国国家人类基因组研究所(NHGRI)的一组研究人员展示了一种新的技术策略，有望快速确定非常罕见的遗传疾病的遗传原因。依靠廉价的高速测序和新开发的捕获编码基因的基因组片段的能力，该团队诊断出一种极其罕见的X染色体相关腭裂综合征，已知只影响两个家族。
这种疾病被称为TARP(马蹄内翻、房间隔缺损、知更鸟序列、持续性左上腔静脉)，是由一种名为RBM10的基因突变引起的。
这是通过分析未受影响的携带者的DNA样本，首次发现X染色体上的基因缺陷。在这个案例中，DNA来自两个受影响家庭的母亲。所有受影响的男婴都无法获得DNA，因为他们在出生前或出生后不久就死亡了。不良资产救助综合症对男性是100%致命的。
研究结果发表在5月14日出版的《美国科学》杂志上美国人类遗传学杂志．
“这项研究证明了使用新的测序技术来发现病因的可行性基因该论文的资深作者、NHGRI基因疾病研究分支的负责人Leslie G. Biesecker博士说:“从历史上看，这一努力是昂贵和艰巨的。”我们也很高兴地知道，已知受不良资产救助计划(TARP)综合症影响的两个家庭，终于找到了导致这种折磨他们家庭几十年的毁灭性疾病的原因的答案。”
人类有46条染色体，包含一个人所有的基因和DNA。其中两条染色体，即性染色体，决定了一个人的性别。这两个性染色体雌性的染色体叫做X染色体。男性有X和aY染色体．X染色体在人类疾病的研究和理解中占有重要地位。如果X染色体上的某个基因有缺陷，就会导致遗传该缺陷的男性患病，因为Y染色体上没有相应的基因进行补偿。尽管X染色体只包含人类全部基因的4%，但已有数百个基因被映射到X染色体上。它几乎占了遗传疾病的10%，医生也称其为孟德尔疾病。这些所谓的x相关疾病包括红绿色盲、血友病、多种形式的智力障碍和杜氏肌营养不良症。
TARP综合症最初在1970年被描述出来。它只影响了一个家庭。随后，包括NHGRI研究人员在内的一个小组在2003年将其映射到X染色体上。然而，在包含200多个基因的X染色体上，绘图工作只将搜索范围缩小到包含2800万个碱基对(DNA序列字母)的区域。
当时，对所有这些基因进行测序以识别和验证变异是一项艰巨而昂贵的任务。因此，这些样本被放回冰箱，直到最近，NHGRI的研究人员发现了第二个患有不良资产救助计划综合症的家庭。与此同时，新的测序技术降低了DNA测序的成本，另一种捕获外显子的技术被开发出来。外显子是DNA它最终编码了蛋白质的部分。基因组中的所有外显子都称为外显子组。直到最近，还不可能对单个染色体上的外显子组进行测序。
几个月前，一个专门用来捕捉和测序外显子沿X染色体促使研究人员再次尝试。NHGRI的研究人员使用该试剂盒对来自两个家庭的母亲X染色体上的所有外显子进行了测序。针对其他22条染色体上的外显子以及Y性染色体上的外显子，目前已有或正在开发类似的试剂盒。
在原始家族中，研究人员发现插入了单个碱基对，这种突变称为单帧移位突变，而在第二个家族中，插入了单个碱基对，这种突变称为单无意义突变，两者都位于RBM10基因或RNA结合基序10基因内。该基因是更大的RBM基因家族的一员，但只有少数家族成员基因的突变已知会导致人类疾病。
TARP综合征中RMB10基因功能缺失表明该基因对正常发育至关重要。在他们的论文中，作者认为，了解该基因在早期胚胎发育中的作用将有助于更好地理解影响面部、心脏和四肢的遗传疾病。
在两个家族中发现同一基因的两个罕见变体的几率很小，因此研究人员立即进入实验室，将突变的基因插入老鼠模型，以验证他们的发现。在携带突变基因的小鼠中，该基因在下颚和肢体被打开，这两个部位都是TARP综合征的关键影响区域。
“大约有2500种这种罕见的遗传性疾病，其中绝大多数的病因尚不清楚，”比塞克博士说。“在这些新技术的帮助下，生物医学研究人员可能开始在寻找导致此类疾病的基因方面取得重大进展。ob欧宝直播nba”
在这一发现之前，这两个家庭中可能携带不良资产救助计划综合症基因的女性已经搁置了生育计划，担心自己的孩子患有这种疾病。既然这种基因已经被发现，就有可能开发出一种基因测试来确定他们是否携带这种突变。携带者可以根据这些信息做出生育决定。此外，这些信息可能被用于胚胎植入前的遗传诊断，或胚胎筛选，以选择具有突变的RBM10基因的胚胎。
“研究罕见疾病中的基因功能——包括那些我们已经了解的和人类基因组中三分之一我们还不知道的基因——可以更好地理解它们在其他人类疾病中的更大的生物功能和作用，”该研究的合著者之一、马里兰州罗克维尔NIH测序中心的代理主任James C. Mullikin博士说，该测序工作就是在那里完成的。“例如，对RBM10基因的进一步研究可能会让研究人员对更常见的腭裂形式有进一步的了解。”
