新型抗癌药物对晚期皮肤癌、脑癌患者产生阳性反应

刺猬信号通路参与了一项初步研究和病例报告，该报告描述了大多数晚期或转移性基底细胞皮肤癌患者对一种实验性抗癌药物的阳性反应。一名患有最常见的儿童脑癌类型——成神经管细胞瘤的患者也显示出肿瘤缩小。

药物试验的初步结果，在约翰霍普金斯大学(巴尔的摩)进行，卡尔马诺斯癌症中心(底特律)和转化基因组学研究所(斯科茨代尔)的研究成果于9月3日在《美国医学期刊》在线发表新英格兰医学杂志（NEJM)．该出版物还详细介绍了该药的副作用，包括肌肉痉挛、脱发、疲劳和低血钠。

这种化合物被称为GDC-0449，旨在抑制Hedgehog信号通路，该信号通路被认为会促进某些癌症的生长。该通路最初的命名源于当该通路的一个关键基因被破坏时，苍蝇胚胎的椭圆形刺猬形状。

约翰·霍普金斯大学和基因泰克公司的研究人员在9月3日的《柳叶刀》杂志上在线报道了相关研究科学快讯揭示了髓母细胞瘤病例的更多发现。

“我们知道这两种癌症类型都有Hedgehog途径基因的突变，我们对Hedgehog抑制剂的研究结果可能是开发一种治疗这些棘手癌症的新型疗法的起点，”约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心临床研究副主任、医学博士Charles Rudin说。

在I期临床研究中，33例晚期基底细胞患者皮肤癌用基因泰克公司生产的口服药物GDC-0449进行治疗。患者在约翰霍普金斯大学、韦恩州立大学卡尔马诺斯癌症中心和转化基因组学研究所登记。

在33例患者中，18例有转移性疾病扩散到其他器官，15例在原发肿瘤部位有局部进展性疾病。一半的转移性癌症患者对治疗的反应是30%或更多的肿瘤消退。15例局部复发的患者中有9例对该药物也有反应。其余患者在中位随访近10个月时病情稳定或进展。

对患者皮肤活检的分析显示，该药物抑制了Hedgehog信号通路。

Rudin和他的团队也给一位患有晚期成神经管细胞瘤的患者服用了这种药物，这在一份独立的病例报告中有所描述NEJM．这名患者的癌症在最初的手术和治疗后18个月复发，他尝试了其他几种疗法，但都没有成功。研究人员发现，他的肿瘤样本中Hedgehog途径的活性水平非常高。

Rudin说:“在治疗的几周内，药物对患者产生了显著的效果。”“他从几乎卧床不起，疼痛严重，到锻炼，没有疼痛。”鲁丁回忆说，病人的肿瘤开始消退，体重增加，对输血的需求也有所改善。然而，两个月后，癌症恶化，药物治疗无法持续。他随后死亡。

其他研究发表在2009年9月3日的《科学由约翰霍普金斯大学和基因泰克公司的研究人员发表的《表达》，重点研究成神经管细胞瘤肿瘤是如何对Hedgehog抑制剂产生耐药性的。当癌症复发时，它在一种名为SMO的基因中获得了突变，该基因编码Hedgehog抑制剂药物的靶标。这种突变阻止GDC-0449与其靶标结合。在选择GDC-0449耐药的成神经管细胞瘤小鼠模型中，研究人员在小鼠SMO基因的相同位置发现了突变。

过去几年的研究表明，编码酪氨酸激酶家族蛋白质的基因突变是使用其他靶向癌症疗法治疗的癌症患者(包括使用厄洛替尼治疗的肺癌患者)复发的重要原因。Rudin说，SMO的突变，就像在这名患者中发现的突变，可能同样是对Hedgehog抑制剂产生耐药性的一个重要原因。研究人员目前正在评估治疗获得性耐药癌症的策略，以试图维持一些接受这些药物治疗的患者最初的良好反应。

刺猬基因得名于首次在果蝇中研究它的科学家。在人类中，人们早就知道Hedgehog途径含有控制胎儿发育和细胞生长的基因，当该途径被改变时，会导致细胞过度生长，这是癌症的标志。

研究人员已经在美国几个癌症中心开始了GDC-0449的临床试验，用于治疗成神经管细胞瘤儿童。这种疾病的典型治疗方法是手术、放疗和化疗，这可能会产生严重的副作用。当复发时，癌症通常是致命的。

基底细胞皮肤癌是成年人最常见的癌症类型，通常通过手术治愈。它在很小一部分人体内传播。没有化疗药物被证明对转移性基底细胞癌有效。

资料来源:约翰·霍普金斯医疗机构