研究揭示了障碍支撑运动神经元疾病的规模

弗朗西斯·克里克学院和伦敦大学学院的研究人员已经表明,数以百计的蛋白质和信使rna分子被发现在错误的地方在神经细胞受到运动神经元病(MND),也称为肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。

ALS是一个快速发展和毁灭性的条件是影响运动神经元瘫痪的原因,有限的治疗方案。直到现在,科学家们意识到,一些蛋白质,特别是一种叫做TDP-43的蛋白质,在ALS神经细胞中发现意想不到的位置。

但新的研究发表在神经元表明,问题是更广泛。这种“定位错觉”影响比首先想到的更多的蛋白质,特别是参与RNA绑定。定位错觉延伸到mrna,分子传递指令,使蛋白质在细胞核的DNA。

研究人员使用干细胞从患者创建运动神经元与ALS-causing TARDBP和VCP基因突变。然后他们分开的两个主要隔间细胞(核和胞浆),和分析所有的信使rna和蛋白质在每个。他们发现,在ALS细胞,数以百计的mrna和蛋白相比,位置不当健康的细胞。

他们观察到蛋白质和mrna从细胞核转移到细胞质中,反之亦然,暗示潜在的细胞内的运输问题。

研究人员还发现位置相互mrna和蛋白相互作用,相比在正确的地方。他们推测,信使rna和蛋白质mislocalize,相互拖累,创建一个多米诺骨牌效应。

奥利弗络腮胡子,临床医师科学家克里克和UCLH,说:“我们惊讶地发现,定位错觉的程度,特别是对于mrna,之前还没有被报道。现在的目标是找出这个问题开始和有许多有趣的possibilities-one崩溃在细胞核和细胞质之间的运输。这项研究是一个杰出的团队的努力,我非常感激我的同事们,尤其是co-first作者,Drs茉莉花哈雷Yiran王雅各Neeves。”

值得注意的是,部分蛋白质和mrna的定位错觉是改善与一种叫做ML240的药物,哪些块VCP酶的作用。阻止这种酶也导致其他有益的对细胞功能的影响,如减少对DNA损伤的程度。

资深组长瑞奇那时人类干细胞和神经退行性变的实验室的克里克,伦敦大学学院教授和顾问国立医院神经病学,神经学家说,“病人的我明白了,这是毁灭性的,目前尚没有有效的治疗肌萎缩性侧索硬化症。这项研究代表了一个转变我们的思考是什么原因导致ALS-it不涉及几个蛋白的异常运动,但数以百计的蛋白质和mrna的异常定位。这将打开新途径研究和潜在的治疗方法。”

“ML240改善ALS的定位错觉以及其他疾病的功能,现在我们需要了解,如果这是一个容易处理的治疗ALS更加广泛。这只是一个开始,有很多,但我们的工作提供了一些希望有效的疗法。”

研究人员将调查蛋白质在其他ALS遗传背景和mRNA位置。之前也有很多工作可以使用VCP抑制剂clinically-ML240尚未进行动物测试,和潜在的化学变化可能需要确保它进入神经细胞不会引起副作用。