调查人员确定新的基因变异预防阿尔茨海默氏症

一个病人可以引发新的研究问题,并提供有关疾病的答案。当确定一个新案子,调查人员可以联系他们,会导致更加强大和有说服力的原因和治疗观念。

在今天发表的一篇文章自然医学,领导的一个国际研究小组调查人员从两个质量一般的布里格姆hospitals-Massachusetts总医院(MGH)和大众的眼睛和Ear-reports新病例的患者遗传素质早发性老年痴呆症发展一直是认知完好无损,直至他60年代末。

通过临床评估由安蒂奥基亚省大学的调查人员在哥伦比亚,遗传和分子研究在大众的眼睛和耳朵,洛杉矶儿童医院神经影像和生物标志物研究在MGH进行的,和神经病理学研究由调查人员在德国汉堡大学医学中心的研究小组发现了一个新的基因变异,提供了防止阿尔茨海默氏症。变异发生在一个不同的基因来自同一个家庭2019年报告但指向一个共同的疾病的途径。从他们的研究结果还指出大脑的一个区域,在未来可能提供一个最佳的治疗目标。

“我们已经确定的基因变异点的途径可以产生极端的弹性和防止阿尔茨海默病症状,”文章的第二作者约瑟夫·f·Arboleda-Velasquez说,医学博士,博士,助理研究员质量眼睛和耳朵。“这些都是我们的获得离不开病人的各种见解。它们向我们展示什么是重要的在保护和具有挑战性的领域的许多假设关于阿尔茨海默病及其进展。”

涉及的案件引起了调查人员的注意,一个家庭成员世界上已知最大的家族和一个叫“派萨”突变的基因变异(Presenilin-1 E280A)。运营商的变体通常开发轻度认知障碍的平均年龄44岁,痴呆49岁,死于并发症60年代的痴呆。神经科学主任,医学博士弗朗西斯科Lopera群位于麦德林,哥伦比亚,co-first这项新研究的作者,神经学家发现了这个家庭,一直跟着他们在过去的30年。

这个调查小组之前,研究一个女人从这个家庭仍未受损伤的,直到她70年代和2019年的案例被报道。在他们的新自然医学论文,研究人员描述的男性的载体派萨突变一直是认知完好无损,直至67岁。他轻微的痴呆,享年72岁,死于74年与派萨突变通常大多数人后做。

这样的“特殊情况下说明个人与阿尔茨海默氏症和大家庭可以帮助推进我们对该病的了解和探索开辟新的途径,“说文章的第二作者Yakeel t .一个博士,主任临床神经心理学家和神经影像研究家族性痴呆的神经影像实验室部门的精神病学和神经病学在马萨诸塞州综合医院。“我们获得的见解从第二例可能引导我们在大脑中我们需要推迟和阻止疾病进展和将帮助我们形成新的假设的一系列步骤可能会导致阿尔茨海默氏痴呆。”

“我们所做的研究这两个受保护的情况下阅读大自然,”Lopera说。“最令人兴奋的是,大自然向我们揭示了阿尔茨海默氏病的原因和治疗。大自然母亲做了一个特殊的实验这两个主题:它赋予了他们两个一个基因导致阿尔茨海默氏症,同时与另一个基因,保护他们免受疾病的症状超过二十年。因此,解决方法是模仿自然通过开发疗法模仿这些基因变异的机制的保护对象患有这种疾病的风险。”

Lopera补充说,“一个伟大的门已经打开了不可治愈的疾病的预防和治疗。”

男性病人参加质量一般Colombia-Boston生物标志物研究(COLBOS),这让一个大家庭的成员组6000人知道派萨突变到波士顿的先进的神经影像学、生物标志物和基因检查。相同的研究以前检测到的一个案件中,一名女病人携带两份难得的克赖斯特彻奇基因变异,影响APOE3-a蛋白质严重与阿尔茨海默氏症。不过,研究人员排除APOE克赖斯特彻奇的存在基因变异在男性病人。

团队执行遗传和分子分析质量的眼睛和耳朵合作Xiaowu丐帮博士和他的同事们从洛杉矶儿童医院确定其他变异可能是保护他免受阿尔茨海默氏症。最有前途的候选人是一个新的和罕见的变异,Reelin从未报道基因。团队将其命名为Reelin-COLBOS。在文章的第二作者迭戈Sepulveda-Falla为首的研究中,医学博士,一个研究所的首席研究员在汉堡大学医学中心的神经病理学,研究小组进一步验证Reelin-COLBOS变体在小鼠模型的保护作用和神经病理学研究。

“每一个受保护的情况下,APOE克赖斯特彻奇和Reelin-COLBOS情况下,显示了独特的保护模式在后期分析,全球和另一个非常本地化,“Sepulveda-Falla说。“这些优秀案例是教导我们,阿尔茨海默氏症的保护可以采取不同的形状,这或许可以成功治疗只是针对关键内嗅皮层等大脑结构。他们迫使我们修改以前的概念关于神经退化和认知能力下降。对我们来说这是激动人心的时刻,希望为阿尔茨海默氏症研究领域。”

研究人员描述Reelin的“表亲”更著名的载脂蛋白e。Reelin和APOE绑定到类似的细胞受体竞争,本质上是在争相占领相同的座位。Reelin坐在受体的座位时,减少τ的磷酸化蛋白在大脑形成病态缠结与阿尔茨海默氏症。当APOE结合受体,它有相反的效果。

Reelin是一种蛋白质与一个关键的角色在大脑细胞发育和功能的调节。事实上,以前的报告发现的突变Reelin自闭症等疾病,精神分裂症、癫痫、和双相情感障碍。然而,基因突变与疾病是不同的,因为他们减少蛋白质的功能,然而,对于Reelin-COLBOS,保护变体增加蛋白质的功能。

“当我们看到我们的一个变体坐在Reelin热门候选人,这有点令人震惊,”Arboleda-Velasquez说。“事实上,第一个案例向我们展示了一个变种影响APOE和第二种情况影响Reelin告诉我们,这个控制τ的磷酸化信号通路,以及其他影响,可以理解为什么这些患者受保护的关键。这对指导治疗至关重要,因为它清楚地告诉我们,更Reelin可能有好处。”

最近病人接受神经影像学检查在马萨诸塞州综合医院,享年73岁。这些扫描显示,尽管患者的β-淀粉样蛋白斑块负担高,他在一些地区τ缠结他的大脑,他内嗅皮层尤其是τ病理学非常有限。的内嗅皮层在记忆和学习中起着至关重要的作用,其退化导致认知障碍和痴呆。在小鼠模型的研究还显示,防止τ病理学Reelin-COLBOS变体。

”这种情况下表明,内嗅区可能代表一个小目标,防止痴呆的关键,”一个说。

调查人员追求基因疗法,可能在未来提供治疗,可以修改或操纵基因表达,理解区域的大脑专注于交付将变得越来越重要。

许多治疗阿尔茨海默氏症,包括最近美国食品和药物管理局批准的药物和其他药物目前在临床试验中,目标减少淀粉样斑块形成。这项研究的结果指出潜在的新途径治疗患者,因为两个保护水平极高的淀粉样蛋白在大脑,但他们保护。

“这些激动人心的发现表明学术合作的力量,在视网膜疾病遗传学专家使用当地神经影像机关可以与世界各地的主要神经和神经病理学家科学发现,”琼·w·米勒说,医学博士,眼科的椅子质量眼睛和耳朵,大规模综合医院和布莱根妇女医院,和大卫Glendenning根教授,哈佛大学医学院眼科的椅子。“阿尔茨海默病仍然是一个毁灭性的疾病与一个巨大的全球负担,这工作打开了一扇大门,进一步调查这个弹性通路可能导致一个有效的治疗策略。”

研究人员指出,他们不能完全排除其他因素,包括额外的基因变异,可能是导致病人的弹性对阿尔茨海默氏症的症状。但是他们的实验证据在临床前研究中强烈暗示Reelin-COLBOS变体。

Arboleda-Velasquez和一个一起Lopera Sepulveda-Falla,计划继续他们的工作,以找到更多的保护病人免受这些哥伦比亚家庭,从每一个非凡的学习情况。他们也进行研究观察治疗目标防护途径。

“这是一个巨大的特权有这些基因情况下工作,”Arboleda-Velasquez说。“我们荣幸成为团队的一部分,这一发现。”