联合治疗克服了押注抑制剂阻力,展示了研究

圣裘德儿童研究医院的科学家们开发了一种新的联合治疗方法为白血病亚型窝藏KMT2A基因重组。这种方法克服了癌细胞的耐药性,不增加毒性。该研究发表在今天美国国家科学院院刊》上。

Bromodomain和extra-terminal域(打赌)抑制剂已被证明对许多不同的癌症提供疗效。然而,管理机制响应和抗这类疗法知之甚少。

科学家们在圣裘德CRISPR进行屏幕,执行一个全基因组的损失函数分析在白血病窝藏KMT2A重组。这些重组通常是发现在婴儿和可以发生在急性淋巴细胞或骨髓性白血病(AML)或全部。

“KMT2A重组是婴儿白血病通常有丰富预后不良共同通讯作者君j·杨说,“博士,圣裘德药学和制药科学和肿瘤学部门。“在过去的几十年里,已经有很少的进展改善KMT2A-rearranged患儿白血病的治愈率,所以有一个明确的需要开发新的治疗这些病人。”

“这是为数不多的基因异常,会影响所有和AML,这使得它非常有趣的从肿瘤生物学的角度来看,”杨说。

CRISPR揭示了一个组合策略

研究者发现SPOP基因造成重大损失打赌抑制剂抵抗,他们确认细胞系和异种移植小鼠模型。附加CRISPR屏幕显示,细胞治疗赌抑制剂敏感基因GSK3B的中断。

有了这些信息,研究人员开发了一种联合治疗方法,使用GSK3打赌和抑制剂对KMT2A突变白血病。工作证明,会阻碍增长的组合白血病细胞。

“我们的专长组合CRISPR屏幕允许我们确定耐药机制,但也做反向屏幕,我们还确定了通道选择,将使我们能够克服阻力,“说共同通讯作者Chunliang Li博士,圣裘德肿瘤细胞生物学系。“我们的研究结果使我们能扭转的组合方案电阻打赌抑制。GSK3打赌和抑制剂组合显示了非凡的功效还没有增加毒性,因为GSK3和赌注抑制剂加强,但就其本身而言,GSK3抑制剂似乎没有效果。”

研究结果表明GSK3打赌和抑制持有承诺KMT2A-rearranged白血病的进一步发展。