策略克服在SMARCB1-mutated EZH2抑制剂抵抗癌症

EZH2蛋白的抑制剂对癌症有效SMARCB1突变如杆状的肿瘤在儿童。然而,这些药物治疗抵抗。圣裘德儿童研究医院的科学家们发现了一种新型药物的目标,可以帮助克服阻力EZH2抑制剂。一篇论文的工作出现在今天分子细胞。

杆状的肿瘤是罕见的癌症发生在孩子。它可以生长在肾脏和软组织(恶性肿瘤杆状的)或在大脑中(非典型畸形杆状的肿瘤)。失去SMARCB1这些癌症有一个特点,突变的基因和蛋白质它创建失踪。

以前的工作,不过该研究的通讯作者查尔斯•罗伯茨高家俊医学博士博士,圣裘德综合癌症中心主任,显示抑制剂的EZH2与SMARCB1对癌症有效突变。EZH2 Polycomb压抑的成分复杂,一个沉默的多机基因表达在特定的基因。

EZH2抑制剂Tazemetostat是美国食品和药物管理局(FDA)批准SMARCB1突变的癌症。罗伯茨的工作启发进一步调查,然后Tazemetostat EZH2抑制剂的临床试验,最终导致美国食品及药物管理局批准其使用携带SMARCB1突变在癌症。

电阻,癌症细胞发现一种规避药物的效果,是一种常见的问题,可以使治疗无效。在当前的研究中,罗伯茨的团队调查癌症用来抵抗EZH2抑制剂治疗的机制。科学家们使用CRISPR屏幕SMARCB1-mutant杆状的肿瘤细胞识别潜在的耐药机制。

“这项研究照明如何染色质转录监管机构相互作用控制,”罗伯茨说。“这不仅有助于我们理解这个积极的儿童癌症,还提供了洞察EZH2治疗癌症的激活突变。”

染色质调节的关键

染色质是一个复杂的细胞内的DNA和蛋白质紧密压实。染色质必须放松打开和关闭基因在密切监管的过程。癌症通常携带突变影响瑞士/ SNF染色质重构复杂,其中损失SMARCB1就是一个例子。

染色质监管机构的研究表明,损失NSD1 EZH2抑制剂引起的阻力。研究人员表明NSD1坐标转录控制和扩展他们对关系的理解瑞士/ SNF和Polycomb。当癌症失去SMARCB1 EZH2抑制剂处理,导致细胞分化的基因。

“我们发现NSD1是至关重要的下一步后EZH2抑制方面的关注让这种药物是有效的和了解转录网络被激活,”第一作者说Yiannis Drosos,博士,圣裘德肿瘤科。“我们知道NSD1这样做将是一个非常特定的染色质马克,我们开始思考,如何规避吗?”

研究人员发现,细胞需要NSD1打开EZH2抑制基因被激活,这样损失NSD1导致抗EZH2抑制。绕过抵抗,科学家研究一种反对NSD1基因功能。研究人员表明,抑制这个基因,称为KDM2A,恢复的敏感性癌症细胞EZH2抑制。

这一发现超出杆状的肿瘤与损失SMARCB1任何癌症,比如一些淋巴瘤。目前没有一种抑制剂KDM2A准备临床使用,但是这些发现可能支持由制药公司在未来的发展。

的工作是st . Jude染色质监管合作研究财团的儿科癌症。通过合作,调查人员在不同机构进行研究,需要与不同的专业科学家的专业知识简化和加速进步。