研究揭示了为什么癌症对激酶阻断药物不再有反应，反而变得更强

fda批准的70多种癌症药物都是激酶抑制剂，通过阻断激酶(将磷酸基团添加到细胞分子中的酶)来阻止癌细胞信号传递和生长所必需的化学活性。激酶抑制剂可能非常有效，但长期来看，一些患者会经历侵袭性复发，更难治疗，对原有药物有耐药性。

纽约大学研究人员本周在该杂志上发表了一项新研究美国国家科学院院刊，解释了为什么癌症不仅对药物停止反应激酶抑制剂，但回来更强，这一发现可以告诉肿瘤医生使用哪些药物作为一线治疗。

的主要原因耐药性当一个癌症不再对一种激酶抑制剂有反应——是基因的出现突变特别是激酶中被称为“守门人”残基的区域。看门人深深地嵌入在激酶中，允许或阻止进入更深的疏水(或拒水)口袋。

因为激酶抑制剂是通过与这个疏水口袋结合而起作用的，所以看门人残基的突变阻断了药物的通路，降低了它的疗效。但据纽约大学的研究人员称，“看门人突变”还有其他更重要的作用:它们使激酶更活跃。

该研究的第一作者、纽约大学化学系博士生阿丽达·贝施(Alida Besch)说:“当一个激酶被切换到活性状态时，它会导致细胞分裂等过程，这是癌症的一个标志。”“这种活性的增加是我们假设癌症复发的原因，但看门人突变是如何增加激酶活性的，目前还不清楚。”

在他们的研究中，研究人员专注于成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)，这是一个激酶家族，经常在不同的癌症中发生突变，包括肺癌和血癌。治疗与fgfr相关的癌症可以使用受体酪氨酸激酶抑制剂它们与疏水口袋结合以阻断受体，这可能有效地治疗癌症，但也会产生耐药的看门人突变。

采用多管齐下的方法，包括实验(激酶活性测定和核磁共振或核磁共振波谱学)和计算机模拟，研究人员研究了含有两种不同的看门人突变的FGFR激酶，以确定看门人突变如何使激酶更活跃。

激酶需要从非活性状态转变为活性状态才能发挥作用，先前的研究表明，看门人突变通过加强和稳定所谓的“疏水脊柱”来影响激酶的活性状态，“疏水脊柱”是连接激酶中不同区域的四个残基网络。

但实验和模拟揭示了一个不同的故事:研究人员发现，FGFR激酶的看门人突变实际上影响了激酶的非活性状态，通过削弱疏水棘使其不稳定，从而使激酶转变为活性形式。

“这种区别——看门人突变影响激酶的非活性状态并使其不稳定——很重要，因为我们通常希望受体酪氨酸激酶保持在非活性状态。进入活性状态通常是由激素等外部信号决定的，而不是激酶本身，”纽约大学化学教授、西蒙斯计算物理化学中心教授、该研究的共同高级作者张颖凯解释说。

“但如果看门人突变破坏了激酶的稳定，并将其转变为活跃形式，这就可以解释为什么一些癌症复发得更厉害。”

这一发现可能会告诉临床医生如何选择使用第一线癌症治疗方法，以及混合药物是否能更有效地防止复发。

纽约大学化学教授、该研究的共同高级作者Nate Traaseth说:“如果一种治疗方法的目标是我们知道最终会发生突变的激酶，那么立即使用鸡尾酒治疗可能会更好，即使看门人发生了突变，它也会与激酶结合。”

研究人员还在考虑如何将这些发现用于新型癌症治疗方法的开发。他们正在探索的一种方法是在激酶中寻找药物可以结合的位置，而不是疏水口袋，不仅考虑到看门人突变的前景，而且这些口袋在大约500种不同类型的人类激酶中看起来非常相似，这限制了药物精确靶向某些激酶的机会。

“没有一个激酶药物在市场上，它只针对一种类型的激酶，尽管这是目标。让药物与激酶的不同位点结合是解决这一挑战的一种方法，”Traaseth说。