研究了治疗策略诱导肿瘤细胞死亡

癌症是一种疾病的基因突变。这些突变基因在癌症分为两大类:肿瘤抑制和致癌基因。肿瘤抑制基因的突变可以使肿瘤生长unchecked-a中没有brakes-while致癌基因的突变可以激活细胞增殖,油门推到地板上。

研究突变肿瘤抑制基因有专门的重点p53,最常见的突变的肿瘤抑制基因在人类癌症。在过去的二十年里,花费了大量精力来设计生物靶向治疗,特别是激活p53。

然而,研究表明,这些疗法是有效的诱导p53活动,他们通常不能杀死癌症细胞。作为其他生物靶向治疗,观察到激活p53的停止肿瘤的生长一段时间,但最终的细胞突变并产生抗药性的治疗。

一项新的研究科罗拉多大学癌症中心的科学家阐明了工作机制,有效防止p53激活触发癌症细胞死亡。表明,抑制两种截然不同的抑制因子p53可以通过激活引起肿瘤细胞死亡的互补基因网络集成的压力反应。

“当你块主要p53阻遏,称为MDM2和轻微的抑制因子,称为PPM1D, p53作品更好的诱导肿瘤细胞死亡,这增强了杀害活动需要集成的压力反应“华金Espinosa解释说,博士,教授在铜医学院的药理学,琳达Crnic唐氏综合症研究所主任和该研究的资深作者。“这是一个重要的步骤在p53-based生物靶向治疗更有效。”

诱导肿瘤细胞死亡

这种发展是一个重要的里程碑近二十年来的研究由格里格拉Andrysik,博士,助理研究教授铜医学院的药理学和Espinosa实验室的其他成员,他们和其他的研究一直致力于理解MDM2的角色和PPM1D,两种压制p53蛋白在肿瘤细胞内,并抑制的机制导致癌细胞死亡。

“这已经证实MDM2是一个重要的抑制因子和PPM1D是次要的,”埃斯皮诺萨解释道。“很长一段时间,希望抑制主要抑制因子就足够了。多精力投资在发展中小分子块MDM2,花了数百万美元,但这些药物在临床试验中表现不佳。”

研究人员然后转向小阻遏蛋白,包括PPM1D。“少了很多知道PPM1D和其他一些小的阻遏蛋白p53,“Andrysik说,“但是我们很快地了解,如果你抑制MDM2和PPM1D p53可有效诱导肿瘤细胞死亡。然而,潜在机制推动这种协同作用未知”。

理解的机制

埃斯皮诺萨和Andrysik已经能够证明抑制MDM2和PPM1D激活综合应激反应,这是一个信号通路,刺激一种叫做ATF4的蛋白质。他们进一步证明与p53 ATF4伙伴,共同努力导致癌细胞死亡。

抑制MDM2和PPM1D,从而使p53与ATF4合作采取癌细胞死亡,表明承诺对多种癌症类型的实验室,Andrysik说。这个机械的洞察力迅速显示额外的药理策略来诱导肿瘤细胞死亡。

例如,Andrysik埃斯皮诺萨的特制药物奈非那韦,最初被批准为艾滋病毒治疗。“现在我们知道奈非那韦激活综合应激反应,从而成为一个伟大的结合MDM2抑制剂,”埃斯皮诺萨说。

Andrysik和埃斯皮诺萨还在继续他们的研究来了解更多关于机制的协同反应,当MDM2和PPM1D是抑制和激活p53。“我们的数据表明,癌症细胞特别容易受到这种双重激活p53和集成的压力反应,这可能提供了一个治疗窗口在诊所,保留正常细胞p53的造成影响,“Andrysik说。

埃斯皮诺萨说,“癌症研究的圣杯的恢复p53诱导肿瘤回归的活动。在过去的20年,30年,很多研究工作一直致力于寻找更优雅的解决方案广泛的化疗或放疗。当我们了解更多关于基因和蛋白质突变在癌症,我们更能看到当刹车失败和恢复它们,或者当油门踏板到地板上,把它与具体目标抑制剂。”