发现严重非酒精性脂肪肝的可能遗传基础和小鼠模型

伊利诺伊大学香槟分校的研究人员发现，一种突变或受损的基因可能是导致一种严重的、神秘形式的非酒精性脂肪肝的原因。研究人员发现，缺乏SRSF1基因的小鼠和人类肝细胞显示出非酒精性脂肪性肝炎(也称为NASH)的所有特征。

伊利诺斯州生物化学教授、研究负责人Auinash Kalsotra说，这种独特的小鼠模型捕捉了肝脏中多余脂肪、炎症和瘢痕的所有三个特征，为更好地理解和开发NASH治疗方法打开了大门。研究人员在该杂志上发表了他们的研究结果自然通讯．

非酒精性脂肪肝脏疾病根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的数据，大约25%的美国人会受到影响，多达三分之一的患者还会出现炎症和瘢痕，属于NASH分类。

Kalsotra说:“目前还不清楚为什么某些人最终会患上NASH。”“到目前为止，还没有任何基因与NASH直接相关。这被认为是一种进展:肝脏受伤或变成脂肪后，如果你不检查，就会发展成NASH。但不是每个人脂肪肝患上NASH的人似乎是随机的，所以为什么会发生这种情况非常令人困惑。”

Kalsotra说，另一个使NASH研究困难的问题是缺乏良好的动物或细胞模型。虽然一些模型包含了一两个症状，然后造成其他损害，以模拟NASH患者的情况，但它们并不能准确地描绘出这种疾病。

Kalsotra的小组开始研究SRSF1，一种帮助细胞中RNA剪接的蛋白质，以研究其剪接活性。他们培育了一组缺乏该基因的小鼠，以了解其剪接活动。这些老鼠很快就自发地出现了NASH的所有症状。

“我们很高兴看到这一点，正如我们认为的那样，这可能是这种疾病的一个模型。但首先，我们必须弄清楚为什么SRSF1与肝病有关的机制，”该研究的第一作者、研究生瓦卡尔·阿里夫(Waqar Arif)说。

研究人员发现，这种机制并不像最初认为的那样与SRSF1的剪接活性有关，而是因为它在DNA解开过程中保护肝脏免受DNA损伤，因此它的代码可以转录成RNA。没有SRSF1蛋白，肝细胞开始关闭。

“发生的事情是细胞想要死亡，因为DNA正在发生广泛的损伤。但它没有能量进行常规的程序性细胞死亡过程。伤害是如此严重，以至于一切都关闭了，”卡尔索特拉说，他还隶属于伊利诺伊州卡尔r沃斯基因组生物学研究所和癌症中心。

卡尔索特拉说，这与之前假设的途径相反。不是过多的脂肪导致细胞损伤，而是细胞损伤先发生，脂肪堆积是由于细胞无法完成包装消化脂肪的功能。炎症随着免疫系统试图清除死亡和垂死的细胞，然后纤维化出现了，死亡组织斑块上形成了疤痕，试图将肝脏连接在一起。研究人员在没有SRSF1的小鼠和缺乏SRSF1的人类肝细胞系中都发现了相同的序列。

卡尔索特拉说:“这些发现告诉我们，肝细胞的基因组必须得到适当的维护。”“肝细胞遭遇毒素和DNA损伤的次数比我们体内的其他细胞都要多。这项研究表明，当肝细胞遭遇过度的DNA损伤时，就会出现这些NASH症状。SRSF1起着保护作用。它是肝脏基因组的守护者。”

研究人员希望这些小鼠能够帮助其他研究人员研究NASH，无论是在了解这种疾病方面，还是在探索潜在的治疗靶点方面。

Kalsotra说:“我们想知道在某些情况下，SRSF1在人类肝脏或其他动物体内是否以某种方式失活。”“例如，可能有一些毒素、药物或其他环境污染物会导致SRSF1基因失活。弄清楚导致SRSF1沉默的触发因素可以指出治疗靶点，以及是否可以将防止DNA损伤的抗癌药物应用于此。有趣的是，许多NASH患者也会发展成癌症。这和DNA损伤有关吗?”

研究人员还计划探索其他基因是否以这种方式保护DNA，以及它们中的任何一个受损是否也会导致NASH病理。