使用RNA干扰来纠正福山肌萎缩症患者遗传密码中的错误

肌肉萎缩症是一种使人衰弱的疾病，会导致肌肉逐渐衰弱和丧失。福山先天性肌肉营养不良(fmd)是日本儿童肌肉营养不良的第二常见形式，是一种严重的神经肌肉疾病，其特征为全身性肌肉无力、肌肉张力下降、眼睛异常、大脑畸形、心肌病、癫痫和与智力残疾相关的癫痫发作。

fmd是由“fukutin”(FKTN)基因的遗传异常引起的。由藤田健康大学医院临床遗传学系副教授Mariko Taniguchi-Ikeda博士领导的日本研究人员最近能够克服FKTN基因的这一缺陷，并恢复其正常的生物学功能。

使用外显子跳过的实验技术反义寡核苷酸该团队纠正了FKTN基因中的一个错误，该错误阻止了一种生物学上重要蛋白质的化学糖基化。为此，研究小组设计了特定的反义寡核苷酸——可以与特定RNA分子结合的小片段DNA或RNA。然后，研究人员利用这些反义寡核苷酸对患者来源的细胞进行了实验，以验证他们的假设。

Taniguchi-Ikeda博士解释说:“我已经治疗了20多年的fmd患者。我们研究的目标是找到治疗这种顽疾的方法。fmd是第二常见的童年类型肌肉萎缩症在日本人口中。我们之前的研究表明，携带反转置插入的患者可以通过引入反义寡核苷酸来治疗。”

“目前正在进行临床试验。然而，对于携带深内含子杂合变异的患者，目前尚无治疗方法。我们的研究结果表明，反义寡核苷酸外显子跳跃法作为深内含子变异患者的治疗方法具有巨大的潜力。”

本研究的基本前提是基于涉及FKTN的生理机制。FKTN基因负责“核糖醇-磷酸转移酶”的产生，这是一种将糖基化学转移为α-反糖聚糖(α-DG)的酶。α-DG是存在于细胞骨架中的一种关键蛋白质，细胞骨架是一个由蛋白质丝和小管组成的大型网络，使活细胞具有形状和一致性。

FKTN基因的遗传异常阻止它表达一种完全功能形式的核糖醇-磷酸转移酶。这种功能的降低反过来又阻碍了生物接力中的一个关键过程——α-DG的糖基化。顺便提一下，糖基化，或糖分子与非糖部分的结合，如脂类和蛋白质，如α-DG，在这种情况下，对确保这些部分的结构稳定性和功能非常重要。

该研究结果已发表在人类分子遗传学考虑到专门设计的反义寡核苷酸，当通过RNAi引入患者来源的细胞时，能够跳过基因的受影响区域，从而恢复FKTN蛋白的正常生产和随后的α-DG的糖基化，因此具有直接的影响。

近年来，某些神经肌肉疾病的根治性疗法有了显著的发展。虽然直到最近还没有有效的治疗方法，但在过去的几年里，一些治疗方法已经发展到临床阶段。更具体地说，旨在改变RNA加工和功能的药理学RNA剪接调制近年来取得了显著进展。

合著者Hiroki Kurahashi，藤田卫生大学的教授补充说:“携带异常FKTN基因的fmd患者产生非糖基化α-DG，这使他们从青春期开始卧床不起。他们还需要呼吸支持、喂食管和家人的终身护理。因此，我们最初的实验具有至关重要的意义。”

受到体外实验结果的鼓舞，研究团队现在正提议通过建立涉及FCMD患者的大规模临床试验来进行转化工作。该研究的主要作者、藤田卫生大学医院的博士生Sarantuya Enkhjargal总结道:“美国食品和药物管理局已经批准了八种反义寡核苷酸用于治疗几种疾病。我们的发现在体外水平上很有希望。然而，在这种方法最终用于临床试验之前，还需要进一步研究动物模型的体内疗效和安全性。”

尽管如此，这些发现为受这种严重疾病影响的众多患者及其家属带来了一线希望。