当结合使用时，一种新的LSD1抑制剂和现有的治疗方法可以增强彼此的抗癌效果

南卡罗来纳医科大学(MUSC)的一个研究团队开发了一种新型化合物，当与现有的抗癌药物bortezomib (Velcade, Takeda Oncology)配对时，在对抗罕见的儿童癌症成神经细胞瘤方面表现出早期前景。这种新型化合物阻断或抑制一种被称为赖氨酸特异性去甲基酶1 (LSD1)的酶。由Patrick M. Woster博士领导的MUSC团队在《科学》杂志上报告了他们的发现欧洲药物化学杂志。

Woster说:“我们的化合物是一种新的LSD1抑制剂化学类别，是第一个与硼替佐米联合产生协同抗肿瘤反应的小分子。”Woster是MUSC药物发现和生物医学科学系的主任。

合著者Yuri Peterson博士说，这种联合疗法是未来的方式。Peterson博士是MUSC药物发现核心的助理主任和生物能量分析主任。

彼得森说:“癌症治疗中的药物开发正在从单一的毒性药物转向根据患者基因个性化的特定组合。”“通过使用这些联合疗法，我们可以增加积极的效果，同时限制像硼替佐米这样的抗癌药物的负面影响。”

对于患有高风险疾病的儿童来说，迫切需要这种新的治疗方案。目前的治疗方法通常无效，而且非常痛苦。这些儿童中有近一半在确诊后的五年内死亡。

沃斯特团队敏锐地意识到这些孩子面临的挑战，并积极为他们提供新的选择。

这篇文章的第一作者、博士后学者凯瑟琳·米尔斯博士说:“我们需要的治疗方法不仅对高风险疾病更有效，而且病人能更好地忍受。”

沃斯特和他实验室的科学家们正在研究阻断LSD1活性的化合物。先前的研究表明，LSD1作为支架来支持和稳定蛋白质因子MYCN。这种支架有助于肿瘤的形成和扩散，因此MYCN肿瘤增加的患者被认为患有高风险疾病。沃斯特实验室希望用他们的新型LSD1抑制剂来破坏这种脚手架。

利用MUSC药物发现核心提供的资源，该团队在MYCN异常高水平的成神经细胞瘤细胞中单独测试了这种新型抑制剂，并与硼替佐米一起测试了这种抑制剂。当联合使用时，这种新型抑制剂和硼替佐米对这些癌细胞的杀伤能力比单独使用时强得多。

“我们的研究首次表明，抑制LSD1是针对高风险mycn扩增成神经细胞瘤的可行策略，”Woster说。

几种LSD1抑制剂正在实体瘤的临床试验中。然而，它们很少以可逆的方式与LSD1相互作用。不可逆药物会与它们的靶标结合，并且永远不会解除，产生与毒性相关的副作用。

米尔斯说:“你可以考虑可逆和不可逆药物，以及它们如何与目标蛋白质相互作用。”

“在握手结束时，可逆药物允许双方把手拿开，继续他们的事情。然而，使用不可逆的药物，他们的手仍然粘在一起。”“你能想象你牵着别人的手过一天吗?”你那只手就会失去功能。同样，你会失去附着在不可逆药物上的蛋白质的功能，从而导致毒副作用。”

该研究结果表明，将一种可逆且毒性较小的LSD1抑制剂与硼替佐米结合起来，可能会产生特别强大的抗癌效果。

下一步是调整抑制剂，使其与硼替佐米联合使用时更有效地对抗高风险成神经细胞瘤。

Woster说:“我们计划优化我们的LSD1抑制剂的结构，以提高其对抗LSD1的效力，并希望它能产生更大的协同效应。”“我们也希望在其他几种MYCN增加的癌症类型中测试这种联合方法。”