新的研究揭示了常见的晚发性小脑共济失调背后隐藏的遗传异常

迈阿密大学米勒医学院、麦吉尔大学和其他机构的研究人员发现，FGF14基因中隐藏得很好的遗传变异，称为DNA串联重复扩增，会导致一种常见的晚发型小脑共济失调，这是一种干扰协调运动的大脑疾病。串联重复扩张只在50种疾病中发现，包括弗里德赖希共济失调症和亨廷顿舞蹈症，但研究人员认为它们可以解释许多其他疾病。

这篇论文，“深内含子FGF14 GAA重复扩张在晚发性小脑性共济失调”，于12月14日在线发表在《美国医学杂志》上新英格兰医学杂志．这些发现可能会为迟发性心脏病患者带来新的诊断和治疗方法共济失调．

“这种形式的共济失调发生在人的生命中相对较晚的时候，几乎没有治疗方法，”斯蒂芬Züchner说，医学博士，约翰P.赫斯曼人类基因组学研究所的联合主任，米勒医学院的首席基因组学官和该研究的共同高级作者。“但是现在，我们知道这种疾病是由一种病毒引起的单基因，这应该会带来巨大的治疗进展。”

迟发性共济失调严重集中于特定人群，包括法裔加拿大人。资深合著者Bernard Brais, M.D.C.M, M.D.C.M。蒙特利尔市麦吉尔大学罕见神经疾病组主任，他治疗了许多患有这种疾病的患者。他在共济失调和相关疾病以及魁北克患者和家庭研究登记方面的专业知识是这项研究成功的基础。

在FGF14基因中发现了迟发性共济失调的扩大，这与细胞生长组织修复和其他任务。虽然人们对这种基因进行了充分的研究，但没有人见过这种重复扩增，这主要是因为RNA在细胞中的加工方式。

RNA可以分为两类:外显子和内含子。外显子编码蛋白质;内含子包含外显子之间的非编码RNA。由于内含子是从编码RNA链中剪接出来的，因此很难确定内含子序列(如FGF14的重复扩增)如何影响蛋白质的产生。

在这项研究中，迈阿密和蒙特利尔的研究小组对来自法裔加拿大人、德国人、澳大利亚人和印度人家族的完整基因组进行了测序，应用了一种新的先进计算机算法来识别重复扩张。Matt Danzi博士是Züchner博士实验室的副科学家，也是这篇论文的共同主要作者，他发现了患者基因组中的关键异常。共同主要作者David Pellerin是麦吉尔大学的研究员，他证实并描述了患者中这些不寻常的非蛋白质编码重复扩增。

Züchner博士和他的团队在解决罕见神经疾病的遗传谜团方面赢得了广泛的声誉。在这种情况下，他们很早就使用了先进的软件工具，并准备了独特的健康对照数据库，使他们能够提高短读基因组测序的能力，以识别隐藏的内含子变异。后来，迈阿密和蒙特利尔的研究小组用长读测序证实了他们的发现。接下来的步骤之一将是了解这些扩展是如何破坏FGF14的。

“据我们所知，这些重复的扩张只会使基因难以表达正常的水平丹齐博士说。“受影响的DNA和RNA比平时大得多，干扰了正常的RNA处理。细胞最终得到的蛋白质比它们需要的要少得多。”

这些发现已经引发了围绕FGF14和晚发性共济失调的一系列活动。确定这种疾病的基因驱动因素将为科学家和临床医生提供诊断更多患者的关键工具。目前的研究已经发现500多个家庭携带这种变体，后续研究可能会使这一数字超过1000个。FGF14重复扩增可能是最常见的迟发性共济失调形式。

此外，发现一个基因的异常意味着研究人员可以开始开发新的诊断测试、动物模型，并最终治疗它。正在开发的弗里德里希共济失调的治疗方法可能用于治疗FGF14扩张的患者。患者也可以从一种叫做4-氨基吡啶的药物中获益，这种药物已经被用于治疗其他神经系统疾病。