在黑死病期间提供保护的遗传变异也与当前的自身免疫性疾病有关

传染病是人类进化过程中最强大的选择压力之一，它会选择增加感染抵抗力的遗传变异。面对大流行，对疾病的抵抗力经历了强烈的积极选择，这可能会影响之后人群的基因组成。

黑死病，也被称为腺鼠疫，仍然是有记录以来最具破坏性的流行病，在4年(1346年至1350年)的时间里，欧洲人口减少了30-50%，影响了几乎所有的非洲-欧亚大陆。黑死病是由鼠疫耶尔森氏菌引起的，这是一种高度传染性和致命的细菌，迅速蔓延到东部大陆。

这场瘟疫是如何改变人群的基因组成的?是否有任何等位基因在幸存者中提供了保护?一篇新发表的论文探讨了这些问题自然其中，芝加哥大学(University of Chicago)医学教授路易斯·巴雷罗(Luis Barreiro)的实验室进行了合作;麦克马斯特大学人类学教授Hendrik Poinar;以及世界卫生组织巴斯德研究所耶尔森氏菌合作研究和参考中心负责人Javier Pizarro-Cerda。

波因纳尔是一名专家古老的基因组巴雷罗开创了研究遗传变异如何影响对感染反应的方法，他们是这篇论文的共同通讯作者。这项工作由共同第一作者Jennifer Klunk领导，她在研究期间是波因纳尔实验室的研究生，现在是Daicel Arbor生物科学公司的首席科学家，以及Tauras Vilgalys，巴雷罗实验室的博士后。

“这是一个庞大的跨学科团队，他们把他们的经验，他们的知识和他们的问题一起带到项目中，”Klunk描述道。“这个小组由历史学家、人类学家、遗传学家等组成，提供了广泛的视角和工具。”

研究人员在伦敦和丹麦收集了黑死病之前、期间或之后不久死亡的人的古DNA。然后对DNA进行测序和定位免疫基因在三个时间点上进行检查，以寻找随时间变化的频率的巨大变化。

与在黑死病期间死亡的样本相比，在黑死病后样本中提供对鼠疫杆菌保护的变异应该更频繁，而赋予易感性的变异应该显示相反的模式。研究人员发现，包括ERAP2和TICAM2附近的变异在内的四个基因位点与这种模式匹配。

ERAP2在抗原呈递细胞中很活跃，如巨噬细胞，它们吞噬并分解病原体，并将病原体的一部分(称为抗原)呈递给其他细胞免疫细胞帮助身体学会如何对抗它。TICAM2编码一种巨噬细胞表面蛋白TLR4的适配蛋白，TLR4可以检测体内的外来革兰氏阴性细菌，如鼠疫杆菌。

所选择的变异与这两个基因表达的差异有关。根据基因型数据，研究人员估计，拥有这些基因的特定变体的人在鼠疫中生存的可能性要高出40%。

为了测试这些变体如何对抗鼠疫菌感染，从ERAP2和TICAM2不同变体的活个体血液中收集单核细胞，发育成巨噬细胞，并在体外暴露于鼠疫菌。具有ERAP2高表达变异的巨噬细胞比没有保护等位基因的巨噬细胞更有效地清除鼠疫杆菌。

杰西卡·布林克沃斯(IGOH, GNDP)是伊利诺伊大学香槟分校的人类学助理教授，她为这项研究贡献了功能数据，描述了巨噬细胞对鼠疫杆菌感染的关键:“鼠疫杆菌真的很阴险，”她解释说。“一旦温度达到37摄氏度，它就会分解细胞表面的脂多糖，这样TLR4就看不到它了，基本上是让自己隐形。这意味着有一个真正的时钟来检测它——可能是在这些巨大变化发生之前的几分钟。然后，它优先感染巨噬细胞，把它们变成小僵尸，迫使它们去淋巴结，这样鼠疫杆菌就可以繁殖了。”

免疫细胞有一个很小的窗口来检测鼠疫杆菌并摧毁它，而与细菌接触的巨噬细胞需要能够抵抗被劫持，以限制传播。研究人员的结果表明，ERAP2和TICAM2附近的遗传变异可能会提高鼠疫菌的检测和抗性。这可能在黑死病期间保护了这些变异的人，增加了他们的生存机会。

Vilgalys说:“我很惊讶，我们实际上可以弄清楚ERAP2对体外细菌清除有影响。”“考虑到它的典型作用是抗原呈递，这有点令人惊讶，它涉及多种细胞类型的相互作用，而不仅仅是巨噬细胞。所以我们所看到的表明，ERAP2正在做一些非典型的事情来影响孤立的巨噬细胞的免疫反应。”

ERAP2和TICAM2附近的变异也有助于对抗一系列其他病原体，但并非没有权衡。特别是，ERAP2的高表达与现代人类的自身免疫性疾病有关，包括克罗恩病。这种平衡选择可能解释了为什么这些基因的不同变体仍然存在于今天的人群中。

Klunk说:“当我们深入研究变异时，看到我们感兴趣的变异显示了这种平衡选择的信号，这是令人兴奋的。”

“我们能够说，我们正在研究的一种变体清楚地显示了黑死病过程中选择性压力的信号，我们表明，它肯定参与了对鼠疫杆菌以及其他病原体的免疫反应。但是今天变体还与自身免疫和炎症疾病的高风险相关。所以能够建立这种联系就像，哇，这是一件特别的事情。”

Vilgalys说:“我认为这样的研究有助于我们理解为什么我们面临某些疾病的风险，以及过去的流行病是如何影响当前的疾病风险的。”

“为什么50%的人有这些ERAP2变异，使你患慢性疾病的风险增加?”部分原因是我们的基因组已经被过去的传染性疾病所塑造，比如黑死病。总的来说，如果我们要研究现代疾病的许多风险等位基因，你可能会看到这些等位基因对我们过去患过的一些疾病有保护作用。”

研究小组的下一步是研究整个基因组，而不仅仅是免疫基因，看看是否有其他区域受到了黑死病的影响，或者可能产生了耐药性。Vilgalys描述了他在黑死病期间研究古代基因组的其他方面时的兴奋之情，比如人口统计学和移民的影响。该团队还计划研究ERAP2变体，以更好地了解它如何传递对鼠疫杆菌的保护。