针对免疫系统“刹车”的新型癌症候选药物

人类免疫系统有强大的能力抵御入侵者，从病毒、细菌到癌细胞。但它也有一系列的制衡，分子制动器，以防止不必要的免疫反应。在癌症患者中，这些“刹车”可以阻止免疫系统释放出对抗肿瘤细胞的全部潜能。

现在，芝加哥大学的研究人员设计了一种潜在的治疗方法，可以抑制调节T细胞的活性。该分子在杂志的网上被描述过美国国家科学院院刊，可能会带来新的癌症免疫疗法。

“我们认为这种分子有潜力揭开免疫面纱，使肿瘤中的免疫反应更加活跃，”该论文的资深合著者James LaBelle副教授说。

芝加哥大学普利兹克分子工程学院(PME)院长马修·蒂雷尔(Matthew Tirrell)补充说:“这是一种全新的、不同的癌症治疗方法。”他是这项新研究的共同资深作者。“这也证明了我们在PME的研究人员擅长的分子工程。”

一个很难锁定的细胞

大多数免疫细胞引发或实施对病原体的炎症反应。调节性T细胞(treg)，然而，是维和人员免疫系统，负责抑制免疫反应，预防慢性炎症或自身免疫疾病。

几十年来，科学家们已经知道，较高水平的treg在癌症患者与更短的存活时间相关——因为这些细胞阻止了对肿瘤细胞的其他免疫反应。然而，由于treg细胞外的几乎所有分子都与其他类型T细胞周围的分子相同，阻断这些免疫制动系统就变得复杂起来。

“不幸的是，调节性T细胞和其他免疫细胞一样，拥有大多数正常的膜成分，”LaBelle说。“因此，在不阻碍所有其他更有帮助的T细胞的情况下摆脱调节性T细胞是一个真正的挑战。”

由于Treg细胞的外部几乎没有可供药物靶向的选择，LaBelle、Tirrell和他们的同事将目光投向了细胞内部。虽然开发渗透细胞的药物更具挑战性，但考虑到treg的内部机制，有更多独特的分子。

模仿一个分子

研究人员将重点放在FOX3P上，这是一种蛋白质，对许多Treg基因起转录因子或主开关作用，但对其他类型的T细胞并不重要。阻断FOX3P，通过关闭这些Treg基因，可以阻止Treg进行正常功能。

研究小组知道FOX3P分子必须配对才能完成它们的工作;两个附着的FOX3P副本形成了活性蛋白。为了阻止这种相互作用(称为同型二聚)，研究人员设计了一种药物，它模仿了FOX3P的一个部分，称为碳氢化合物钉接α -螺旋肽。他们测试了几十种SAH版本，最终确定了一种成功破坏FOX3P同型二聚体的SAH。

在一系列的实验中，该小组表明新的SAH可以进入T细胞并有效地改变表达水平所有已知的受FOX3P调控的基因。反过来，这些变化降低了treg的活性。

“到目前为止，我们所知道的是，如果我们能让这些分子模拟物进入调节性T细胞，它似乎抑制了它们的抑制能力——这是双重阴性，”LaBelle说。

走向诊所

LaBelle的团队正在继续与Tirrell的实验室合作，后者专门开发纳米颗粒，包括那些可以携带像SAHs这样的药物的纳米颗粒。他们计划进行更多的实验，以找出将SAHs送入肿瘤周围treg的最佳方法。然后，他们希望在动物癌症模型上进行试验。

最终，在癌症患者接受其他免疫疗法治疗的同时，阻断带有SAHs的FOX3P可能是一种有效的抑制treg的方法，这些免疫疗法旨在提高对treg的免疫反应肿瘤细胞．

拉贝尔说:“下一步是对这些药物进行包装，使它们更好地发挥体内药物的作用。”“我们希望不断开发这些sah的新迭代，推动我们对它们如何工作的理解，并最终开发出一款产品。”

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