2022年9月16日

Cyclin D1和CDK4蛋白的过表达与某些乳腺癌对CDK4/6抑制剂的耐药有关

过表达的Cyclin D1和CDK4蛋白与乳腺癌中CDK4/6抑制剂的耐药有关 — CDK4/6抑制剂耐药的乳腺癌细胞比亲代细胞表达更多的Cyclin D1和CDK4蛋白(左上)。耐药细胞中PI3K通路高度激活(右上)。用BYL719 (BYL, PI3Kα抑制剂)或依维莫司(EVMS,mTOR抑制剂)靶向PI3K/mTOR途径降低了耐药细胞中CDK4和Cyclin D1的表达(左下)，恢复了CDK4/6抑制剂的敏感性(右下)。来源:中国科学出版社

本研究由刘强教授(中山大学中山纪念医院乳腺肿瘤中心)完成。在这项研究中，研究人员发现palbociclib耐药的乳腺癌细胞仍然依赖Cyclin D1-CDK4磷酸化Rb蛋白通过G1-S检查点。

此外，在palbociclib耐药细胞中，Cyclin D1和CDK4的蛋白水平明显高于亲代细胞，而它们的mrna水平保持不变。机制上，PI3K/mTOR通路在palbociclib耐药细胞中被高度激活，导致更多磷酸化的4E-BP1和更高水平的Cyclin D1和CDK4翻译。

更重要的是，靶向PI3K/mTOR通路的PI3Kα抑制剂(BYL719)或mTOR抑制剂(依维莫司)降低了体外和体内耐药细胞中Cyclin D1和CDK4的蛋白水平，恢复了对palbociclib的敏感性。

本研究提供了第一个证据，过量的Cyclin D1和CDK4蛋白引起的增强蛋白质合成是CDK4/6抑制剂耐药的原因，这强调了在产生耐药后重新对肿瘤进行活检的必要性，并使用免疫组织化学检查蛋白质水平，而不仅仅是mRNA或DNA水平，以确定耐药机制。

这也是第一个报道4E-BP1调控CDK4转译的研究。更重要的是，靶向PI3K/mTOR通路降低了Cyclin D1/CDK4蛋白水平，恢复了palbociclib耐药细胞对palbociclib的敏感性，提示在CDK4/6抑制剂后继续使用CDK4/6抑制剂的情况下，BYL719或依维莫司的可行性和治疗价值。的超表达磷酸化的4E-BP1蛋白，以及过表达的Cyclin D1和CDK4蛋白，可能是潜在的生物标志物，表明即使在CDK4/6抑制剂获得性耐药后仍可继续使用CDK4/6抑制剂。

本研究表明，在CDK4/6抑制剂耐药后，过表达的Cyclin D1和CDK4蛋白维持了细胞周期进程，PI3K/mTOR抑制剂通过减少CDK4和Cyclin D1蛋白合成恢复了对CDK4/6抑制剂的敏感性。p-4E-BP1/ Cyclin D1/ CDK4的蛋白表达可能是选择晚期的生物标志物乳腺癌在对CDK4/6产生耐药性后，将从PI3K/mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂联合使用中获益的患者抑制剂．