与男性先天性尿路梗阻相关的遗传变异

今天发表在《英国医学杂志》上的一项研究表明，以前与尿道发育无关的发育基因的遗传变异可能导致一种先天性疾病，这是年轻男性肾衰竭最常见的原因eLife建议。

这一发现可能有助于科学家更好地了解一种叫做后尿道瓣膜(PUV)的罕见疾病的原因，每4000名男性中就有1人患有这种疾病，它会导致尿道堵塞，尿液积聚在膀胱中，从而损害肾脏。大约三分之一患有这种疾病的人在30岁之前会发生肾衰竭。受影响的人通常会接受手术来清除阻塞，但大多数人在手术后仍然有尿路问题。因此，为了更好地理解尿道在健康和疾病中的发展，并可能为未来的新治疗方法提供信息，需要对这种情况的原因有新的见解。

“PUV不遵循孟德尔遗传模式，即父母双方都贡献了一种性状的两个可能等位基因中的一个，科学家还没有确定单个基因的原因，”主要作者Melanie Chan博士解释说，她作为伦敦大学学院肾脏医学系的临床研究员进行了这项研究，英国伦敦“这表明这种情况的遗传基础更加复杂。”

要识别遗传的原因Chan和他的同事分析了132名无血缘关系的PUV男性和23,727名没有PUV的人的基因组，这些人被招募到英国“10万基因组计划”。他们包括具有不同遗传血统的个体，包括南亚、非洲和欧洲血统的人。他们发现了两种与PUV风险相关的基因变异。一个是常见遗传变异另一个位于染色体12q24.21上，是染色体6p21.1上的罕见遗传变异。他们证实了这两人之间的联系遗传差异在另一组欧洲血统的个体中，包括395名PUV男性和4152名无PUV的个体。

研究小组随后将12q24.21上的变异映射到一个名为TBX5的基因上，该基因有助于打开或关闭其他基因。他们还将6p21.1变异定位到一个名为PTK7的基因，该基因在细胞发育中起着至关重要的作用。当他们观察细胞发育时人类胚胎他们发现，这些基因编码的蛋白质在发育中的尿道中很活跃。这一发现表明，这些蛋白质的改变可能会干扰正常的尿道发育。

最后，他们表明，染色体的结构变化，包括DNA翻转部分或其他改变基因表达调节的变化，也与PUV有关。

“我们的研究是第一个区分罕见和常见的研究遗传变异与PUV密切相关，以及可能导致疾病的染色体结构变异，”陈博士说。“它为这种尚不为人知的疾病的成因提供了新的见解。”

作者补充说，这其中包括少数人基因分析降低了其检测与PUV相关的非常罕见的遗传变异的统计能力。此外，他们说还需要更多的研究来验证这些基因变化究竟是如何导致PUV的。

但是资深作者、伦敦大学学院肾医学系圣彼得肾脏学主席丹尼尔·盖尔教授说，这项研究证明了在罕见疾病的全基因组研究中包括具有不同遗传背景的人的重要性。他指出，很多时候，基因研究可能只由欧洲人组成，这使得他们不太可能识别出在其他群体中可能很重要的遗传变异。

“增加基因研究的多样性在科学上和伦理上都是有益的，”盖尔教授说。“它增加了发现和验证罕见基因变异的研究力量，并允许检测对亚洲、非洲或其他非欧洲血统的个体产生不成比例影响的基因变异。它还有助于确保世界各地的人们更平等地从基因发现推动的治疗进步中受益。”

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