细胞帮助免疫系统耐受肠道细菌
威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项研究表明，被称为第3组先天淋巴样细胞(ilc3)的免疫细胞在建立对人类胃肠道中共生微生物的耐受性方面发挥着重要作用。
该发现于9月7日在自然，阐明了肠道健康和粘膜免疫的一个重要方面，这可能是更好的治疗方法的关键炎症性肠病(IBD)，结肠癌和其他慢性疾病。
“作为这项研究的一部分，我们定义了一种新的驱动路径免疫耐受资深作者Gregory F. Sonnenberg说，他是医学微生物学和免疫学副教授，胃肠病学和肝病部基础研究的负责人，也是吉尔罗伯茨炎症性肠病研究所和威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员。“这是我们对粘膜免疫认识的一个根本性进步，可能是了解当粘膜免疫过程中发生了什么问题的关键免疫系统开始不恰当地攻击炎症性肠病等疾病中的菌群。”
科学家们早就知道，在哺乳动物的肠道中，存在着数万亿的细菌、真菌和其他微生物。免疫系统通常容忍这些“有益的”肠道微生物，而不是攻击它们的机制还没有被充分理解。但有证据表明，这种耐受性在IBD中被破坏，导致有害的肠道炎症发作。因此，对肠道免疫耐受的详细了解可能有助于开发针对ibd的强有力的新疗法。ibd是一类疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，仅在美国就有数百万人受其影响。
在这项研究中，Sonnenberg和他的同事，包括第一作者、Sonnenberg实验室的博士后研究员Mengze Lyu，使用单细胞测序和荧光成像技术来描述免疫细胞在排出健康小鼠肠道的肠系膜淋巴结中他们把重点放在了表达转录因子RORγt的细胞上，这种转录因子被认为可以驱动肠道微生物的炎症或耐受。他们发现，这些组织中的主要免疫细胞类型是T细胞和ilc3。后者是一种免疫细胞家族，是T细胞的先天对应物，在肠和肺等粘膜组织中起着第一道防线的作用。
在与英国伯明翰大学的研究人员的密切合作中，科学家们观察到，在称为滤泡间带的淋巴结区域，ilc3与一种特定类型的T细胞密切相关，称为RORγt+调节性T细胞(treg)，它适应于抑制炎症和免疫活动，以促进肠道中的耐受。
伯明翰大学免疫学和免疫治疗研究所的免疫调节教授David R. Withers说:“我们之前定义了ILC3s在调节适应性免疫中的关键作用，但这些发现令人兴奋，因为它们提出了一个概念，即ILC3s直接与treg相互作用，控制肠道中的免疫耐受。”威瑟斯和他的实验室是这项研究的关键贡献者，也是索南伯格的长期合作者。
研究人员接下来发现了ilc3在促进肠道中RORγt+ Treg数量方面发挥重要作用的证据。就像对致病微生物产生的免疫反应一样，ilc3呈现出肠内微生物片段;但这引发了专门识别这些微生物的RORγt+ treg，而不是炎症免疫反应。这些RORγt+ treg会抑制其他T细胞的反应，并加强对微生物群的耐受性。
科学家们发现，当他们删除了ilc3用来呈现微生物抗原的表面分子MHC II类，从而阻碍了ilc3与rorr γt+ treg的相互作用时，观察到的rorr γt+ treg大大低于正常小鼠，受影响的小鼠出现自发的肠道炎症。与此同时，炎症性rorr γ T + T细胞，称为T辅助性(Th)17细胞，在这些小鼠中显著增加——部分原因是许多treg失去了来自ILC3辅助性细胞的通常信号，变成了Th17细胞。
Lyu说:“我们广泛的研究表明，ilc3是对肠道微生物免疫耐受的必要和充分的加强者。”“此外，我们现在对ilc3用来与T细胞交流并驱动微生物群特异性treg生成的信号有了复杂的了解。”
为了确认其与人类的潜在相关性，研究人员与临床儿科学教授、儿童胃肠病学部门主任robyn E. Sockolow博士密切合作，分析了来自儿童IBD患者或健康个体的炎症肠道组织样本，ob体育开户网址他是威尔康奈尔医学院儿科的肝脏病学和营养学专家，也是纽约长老会科曼斯基儿童医院和高级消化护理ob体育开户网址中心的儿科胃肠病学家。Socklolow和罗伯茨研究所活细胞库发现，在IBD患者中ilc3和RORγt+ treg之间的通信被中断。
Sockolow说:“我们令人兴奋的结果提供了一个潜在的解释，为什么IBD患者的免疫耐受能力受损，这可能激发新的疗法，目标是重新教育免疫系统，限制针对微生物群的慢性炎症。”
Sonnenberg和他的同事们现在正试图确定ILC3-T细胞的耐受机制是如何区分共生的有益微生物和致病微生物的。但到目前为止的结果表明，未来恢复ILC3功能的细胞疗法可能对抑制IBD炎症有强大的作用。此外，正如索南伯格实验室最近在多发性硬化症小鼠模型中所证实的那样，这一途径仍有可能被利用来限制其他炎症和自身免疫疾病。
Sonnenberg指出:“ilc3通过促进抗原特异性treg来协调耐受是必不可少的，这一事实尤其重要，因为这表明了高度靶向治疗的可能性，可以精确地抑制不适当的免疫活动来源，而不影响整体免疫。”
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