3 d瀑样模型识别潜在的毁灭性的小儿肾脏疾病治疗的目标

3 d瀑样模型识别潜在的毁灭性的小儿肾脏疾病治疗的目标
背景+远端肾单位的扩张PKHD1−−/肾脏瀑样培养下的流。一个肾脏organoid-on-a-chip)示意图(流)文化和静态文化。(B)分化天流和文化条件图和静态文化。(C)相差的形象代表PKHD1−−/PKHD1+ /−瀑样培养下流在16至18天,天21日至25日,和天32的区别。红色箭头强调扩张小管。酒吧,100μm(上)。代表相位对比的图片PKHD1−−/PKHD1+ /−在35天瀑样培养下流动的区别。白色箭头强调扩张小管。冲白线突出正常的小管。酒吧,规模50μm(底部)。(D近端小管)免疫细胞化学样品清理(LTL和雌性生殖道)和远端小管(背景)PKHD1−−/在35天瀑样有或没有流。μm酒吧,规模100人。(E)具有亮的图像patient-derived ARPKD瀑样有或没有forskolin治疗66天在3 d的文化。酒吧,250μm(上)。免疫细胞化学在近端小管(LTL)、远端小管(背景),和足突细胞(PODXL)PKHD1−−/在35天瀑样有或没有forskolin治疗。酒吧,100μm(底部)。(F)在肾元管直径段近端小管(LTL)和远端小管(背景)]PKHD1−−/和不使用流瀑样(左)和有无forskolin治疗(右)。价值观代表±SD方法。* *P< 0.01,* * * *P< 0.0001。信贷:科学的进步(2022)。DOI: 10.1126 / sciadv.abq0866

Organoids-lab生长细胞或组织类似organs-serve作为疾病的新工具建模,但研究人员往往很难复制生物物理身体内的器官运作条件。

特别是建模需要刺激的细胞微环境的人类疾病。

来自马萨诸塞州综合医院的一个研究小组,布莱根妇女医院,Wyss研究所和他的同事们最近曼联与organ-on-a——瀑样复制的独特疾病过程潜在的常染色体隐性多囊肾疾病(APRKD)。

在最近的一项研究科学的进步团队,是由肯冢,医学博士,博士和Ryuji Morizane,医学博士,博士报告使用新的建模系统来识别两个潜在APRKD疗法,目前没有fda批准的治疗。

APRKD是一种障碍,其特征是在肾脏囊肿的形成,扩大器官,导致肾脏功能的逐步丧失。有报道在婴儿死亡率高达30%。对于那些患者生存,41%需要肾移植11岁。

PKHD1疾病的致病基因,但是以前曾试图模型的疾病转基因小鼠模型已经成功。研究人员已经能够在实验室里培养细胞突变PKHD1。然而,这种疾病在静态三维建模瀑样不工作,因为它是由突变引起的表面的细胞刺激的尿流。

克服这一挑战,团队使用了一个3 d打印机创建一个灌注芯片,模型在肾细胞的微环境,并允许液体流瀑样。这样团队确定了两个mechanosensing分子(安全系数和RAC1)疾病的潜在治疗靶点。

他们还阐明关于ARPKD疾病机制的两个重要问题:

  • 分子的安全系数可能是一个重要的种专一性囊肿形成的制止,这也解释了为什么小鼠模型无法有效地复制疾病
  • 为什么PKHD1基因的突变导致囊肿形成吗

团队还测试了两种fda批准的药物(R-Naproxen和R-Ketorolact)抑制RAC-1和一个试验性新药,抑制”丛书(t - 5224),这都显示在这些模型有治疗效果。

临床试验将需要调查这些ARPKD患者的治疗。瀑样建模系统的成功复制疾病还可能帮助研究人员发现更多的潜在的治疗目标。

“在这项研究中,我们表明,肾脏瀑样芯片平台上提供了一个生理ARPKD相关模型,允许mechanosensing信号的识别作为cystogenesis的关键因素,”Morizane说,一名调查员在神经学部门质量一般,哈佛医学院助理教授。

“在我们的研究结果验证,fda认可的非甾体抗炎药,抑制RAC1抑制剂以及临床试验的安全系数显示在我们的模型中有治疗效果。我们的观察突出organoid-on-a-chip的巨大潜力模型来阐明复杂的疾病的治疗机制检测和发现。”


进一步探索

方法来创建从病人肾脏瀑样细胞在肾脏疾病提供了见解

更多信息:肯•冢等人类ARPKD Organoid-on-a-chip模型揭示了mechanosensing pathomechanisms药物发现,科学的进步(2022)。DOI: 10.1126 / sciadv.abq0866
期刊信息: 科学的进步

引用:3 d瀑样模型识别潜在的治疗目标,一场毁灭性的小儿肾脏疾病(2022年9月21日)检索2022年9月22日从//www.puressens.com/news/2022-09-3d-organoid-potential-treatment-devastating.html
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