弄清tau蛋白在阿尔茨海默病中的作用
阿尔茨海默病是一种大脑疾病，会导致神经元死亡，慢慢破坏记忆和思考能力。这是最常见的一种痴呆症，影响着全球约5000万人，对日本这个超高龄社会来说是一个特别严重的问题。尽管这种病很普遍，但人们对其病因知之甚少，治疗方案也很有限。
现在，日本的一组科学家揭示了过量的陶蛋白(一种与阿尔茨海默病有关的关键蛋白质)是如何破坏老鼠大脑神经元之间的信号传递的。这项研究最近发表在eLife，可以为治疗这些症状开辟新的途径，甚至可以阻止阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的发展。
Tau蛋白在神经元中产生，它与微管结合并促进微管的组装，微管是一种又长又细的丝状物质，维持细胞结构并为细胞内的运输提供途径。Tau通常以这种束缚状态存在，或者溶解在充满细胞的液体中。
然而，在一些神经疾病中，最著名的是阿尔茨海默氏症，大脑某些区域的可溶性tau蛋白水平过高，并聚集成不可溶的结构，称为神经纤维缠结。
“许多科学家关注这些可见的影响神经原纤维缠结这是阿尔茨海默氏症的标志，但实际上，与认知能力下降最密切相关的是可溶性tau蛋白的无形水平，”该研究的资深作者、OIST细胞和分子突触功能单元的负责人高桥智之教授说。
这项研究始于十年前，当时他的团队观察了高水平的可溶性tau蛋白对赫尔德脑花冠(哺乳动物大脑中最大的突触)信号传输的影响。突触是两个神经元进行接触和交流的地方。当电信号到达突触前神经元的末端时，被称为神经递质的化学信使就会从称为囊泡的膜“包”中释放到神经元之间的间隙中。当神经递质到达突触后神经元时，它们会触发一个新的电信号。
高桥教授的研究小组用小鼠为实验对象，将可溶性tau蛋白注射到霍德树冠的突触前末端，发现突触后神经元产生的电信号急剧减少。
然后，科学家们用荧光标记tau蛋白和微管，发现注入的tau蛋白导致许多微管在突触前末端重新组合。
然而，当他们注射一种缺乏组装微管所需结合位点的突变tau蛋白时，对突触传递没有影响。
“这告诉我们突触信号显然与这些新组装的微管有关，”高桥教授解释说。
第二个重要的线索是，tau蛋白升高只降低了高频信号的传输，而低频信号的传输保持不变。高频信号通常与认知和运动控制有关。
研究人员怀疑，这种对高频传输的选择性影响可能是由于囊泡循环受阻。
由于突触囊泡必须与突触前的末梢膜融合，囊泡循环是神经递质的跨突触释放的一个重要过程，这个过程被称为胞吐。然后这些囊泡被重组内吞作用并重新注入神经递质以供重复使用。如果囊泡循环的任何一个步骤被阻塞，它会迅速减弱高频信号，而高频信号需要许多囊泡的胞吐。
科学家们发现，高水平的可溶性tau蛋白主要损害了内吞作用。重组囊泡的缺乏损害了循环，并最终减缓了胞吐作为一个次要效应。
重要的是，研究人员发现了一种名为诺可达唑的药物，它可以阻止新的微管组装，防止注射的tau蛋白损害内吞作用。
研究人员的下一步是弄清楚过量的微管是如何导致细胞内吞作用受阻的。
在寻找微管和内吞作用之间的联系时，研究小组意识到dynamin蛋白是一种在内吞作用的最后一步将囊泡从表面膜上切断的大蛋白，它实际上是一种与微管结合的蛋白质，尽管人们对结合位点知之甚少。
当科学家们用荧光标记tau蛋白、微管和动力蛋白时，他们发现注射了tau蛋白的突触前末端结合动力蛋白增加，阻止了蛋白质在内吞作用中的作用。
最后，该团队创造了许多与动力蛋白部分氨基酸序列相匹配的肽段，看看其中是否有任何肽段可以阻止动力蛋白与微管结合，从而挽救tau蛋白引起的信号缺陷。当其中一种名为PHDP5的肽与tau蛋白一起注射时，内吞和突触传递保持在接近正常水平的水平。
下一步，研究人员计划在阿尔茨海默症小鼠模型中测试这种肽，这些小鼠的可溶性tau蛋白水平有所增加。这些老鼠在6-8个月大的时候失去了学习和形成新记忆的能力，研究小组希望这种肽可以预防或逆转这种记忆障碍。
“为此，我们必须修改PHDP5，使其能够穿透血脑屏障。如果这种肽在这些小鼠模型中起作用，它将成为治疗阿尔茨海默病的有效工具。”高桥教授说。
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