科学家确定学习和记忆背后的分子机制

阿尔茨海默病(AD)患者的神经调质乙酰胆碱水平较低(ACh)在他们的大脑。多奈哌齐,一个广告药物,增加大脑ACh水平和改善AD-associated学习赤字。现在,研究者们已经发现了细胞内的信号级联通过ACh调节厌恶学习,广告的主要初步试验药物。研究人员还发现,多奈哌齐激活这个信号级联控制厌恶学习。研究结果表明信号级联作为药物靶点的潜力。

乙酰胆碱(ACh)是一种神经调质与核心作用在厌恶learning-rapid调节不愉快的气味,口味,或联系。这些学习功能在细胞称为D2 receptor-expressing介质棘神经元(D2R-MSNs)位于纹状体/大脑的伏隔核(NAc)。乙酰胆碱水平增加南汽在厌恶学习经验。之前的研究表明,乙酰胆碱作用于D2R-MSNs通过一个名为毒蕈碱的受体M1受体(M1R),进而激活下游信号分子称为蛋白激酶C (PKC)。然而,迄今为止,确切的细胞内信号传导机制ACh影响厌恶性学习一直不清楚,限制了广告治疗策略的发展,直接目标ACh胞内信号。

最近,在一项新的研究发表在《分子精神病学》教授,研究人员从Kozo Fujita健康大学Kaibuchi实验室(FHU),阐明了学习和记忆的分子机制的ACh。“这是第一次这45年以来取得的广告的胆碱能假设成立。我们的研究也让我们理解多奈哌齐的细胞内机制及其对学习和记忆的影响。这激动人心的发现打开大门为广告新的治疗策略,”助理Yamahashi由纪惠教授解释说,该研究的第一作者。

分子信号级联是通过这一过程被称为磷酸化,包括添加磷酸基对特定底物分子细胞内激酶。研究磷酸化,研究小组使用了一种叫做kinase-oriented phosphoproteomic分析,由教授Kozo Kaibuchi,不过该研究的通讯作者。

研究小组证实乙酰胆碱的作用在刺激后PKC监视磷酸化事件后ACh绑定M1Rs小鼠纹状体/南汽片体外。随后,phosphoproteomic执行分析,取得了116年PKC衬底候选人,包括“β-PIX”,激活的蛋白质称为“小GTPase Rac。”

“我们发现PKC磷酸化,激活下游β-PIX哦,进而激活一个名为PAK的激酶,下游Rac的目标。然后我们检查确认ACh-M1R-PKC-Rac-β-PIX-PAK级联的参与厌恶厌恶学习和记忆中通过使用被动回避试验在老鼠中,“Yamahashi博士说。最后,研究人员还发现,多奈哌齐激活级联来增强厌恶学习。“这项研究构成的第一个证据多奈哌齐控制学习和记忆的细胞内机制,“Yamahashi博士说。

他们的发现领带与最近的一项研究发表在《从Kaibuchi教授的实验室神经化学杂志。该研究的第一作者、医学博士,法鲁克的马克·a·史密斯国际神经化学学会奖(是)。研究显示的参与“电压门控钾通道KCNQ2”——被确认为另一个PKC衬底候选人在上面phosphoproteomic被厌恶学习。事实上,PKC直接磷酸化KCNQ2在217年苏氨酸,磷酸化位点之前报道可能参与调节活动。此外,多奈哌齐的政府也提高了NAc磷酸化事件。

该小组的研究成果直接暗示信号级联,M1R-PKC-β-PIX-PAK,参与识别记忆和联想学习。这是非常重要的级联本身提供了一个平台,筛选AD药物在发展。

“虽然我们只专注于β-PIX和阐明M1R-PKC-PAK通路,我们phosphoproteomic数据显示其他PKC substrates-presynaptic蛋白质和突触后支架蛋白等等,在数据库中注册称为Kinase-Associated神经PHOspho-Signaling (KANPHOS) (https://kanphos.neuroinf.jp/)。我们只是看到了冰山一角,相信未来的研究可能产生新颖的信号转导机制在其他大脑区域,“Yamahashi博士说,对于他们的研究的前景。

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