一项新的研究揭示了为什么COVID-19抗体治疗对新的变种不那么有效
一项新研究发表在今天的生物化学这是第一个探索多种突变对SARS-CoV-2变体进化的影响的研究。这些发现可以帮助科学家更好地理解当前和新的变异的特性。
这些结果还可以用来更好地为疫苗和治疗方法的开发提供信息，以应对变异带来的威胁。
“早期的研究，包括我们的研究，都专注于解释单身的影响突变而不是突变共同进化的潜在机制，”该论文的通讯作者克里希纳·马勒拉博士说，他是加州理工学院的教授医药科学位于科罗拉多大学安舒茨医学院的科罗拉多大学斯卡格斯药学和药学科学学院。
他补充说:“我们的研究通过平衡积极和消极的选择压力，有助于解释趋同进化的概念。”
这篇新论文由马勒拉实验室的Vaibhav Upadhyay、Casey Patrick和Alexandra Lucas共同撰写，并登上了杂志的封面。这篇论文提供了为什么被批准的抗体疗法不能中和最近引起关注的变异(如Omicron及其亚变异)的物理基础。
“了解抗体逃逸的机制和刺突蛋白突变的位置将有助于开发新的抗体疗法，通过靶向突变最小的表位或开发针对多个表位的广泛中和抗体来对抗新的变体，”Mallela说。
该研究发现，某些突变在新出现的变异中反复出现，显示出趋同进化。其中一个进化发生在刺突蛋白受体结合域(RBD)的三个氨基酸位置K417, E484和N501。在GISAID数据库中包含这三种突变中的任何一种的430万个变异序列中，近一半的突变同时发生。尽管单个突变同时具有有益和有害/不利的影响，但当它们结合在一起时，有害/不利的影响就会被抵消，从而导致对突变的更好选择。
研究人员检查了潜在的物理机制趋同进化在这三个突变中，通过描述突变对血管紧张素转换酶2受体的结合、中和抗体的免疫逃逸、蛋白质稳定性和表达的个体和集体效应。
他们发现，这三种RBD突变发挥着非常独特和具体的作用，有助于提高病毒的适应性，并为其建立案例积极的选择尽管个体突变具有有害影响，使它们容易发生负选择。与野生型相比，K417T逃脱了1类抗体，具有更高的稳定性和表达;然而，它减少了ACE2受体的结合。E484K逃脱2类抗体;然而，它降低了受体的结合、稳定性和表达。N501Y增加受体结合;然而，它的稳定性和表达降低了。当这些突变聚集在一起时有害的影响由于代偿效应的存在而减轻。三突变体K417T/E484K/N501Y增加ACE2受体结合，逃脱1类和2类抗体，具有与野生型相似的稳定性和表达。
作者得出结论，这些突变的集体效应远比单个突变更有利于病毒的适应度，多个突变的存在改善了单个突变的选择。
马勒拉总结道:“随着SARS-CoV-2从Alpha进化到Omicron，越来越多的突变正在积累。我们希望通过提供了解这些突变作用的研究，我们可以帮助进一步推动研究和新疗法的开发，以更好地对抗新的变异。”
