2022年6月21日gydF4y2Ba

“金发女孩”治疗窗口可能会导致没有有害副作用的癌症治疗gydF4y2Ba

通过gydF4y2Ba沃尔特和伊莉莎·霍尔医学研究所ob欧宝直播nbagydF4y2Ba

“金发女孩”治疗窗口可能会导致没有有害副作用的癌症治疗gydF4y2Ba
学习编程自关联膜蛋白(MPs)的规则。（gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba) Rosetta折叠、dock和设计使用来自天然MPs的主干片段构建对称的从头结构和MP能量函数(Weinstein et al.， 2019)，以优化氨基酸序列。（gydF4y2BabgydF4y2Ba)第1轮设计偏向于疏水氨基酸Leu，相对于自然发生的跨膜结构域(TMDs)。在第2轮中，我们加入了序列多样化步骤，使氨基酸倾向与天然tmd中观察到的倾向一致。（gydF4y2BacgydF4y2Ba程序性膜蛋白(proMPs)在细胞中具有很强的自关联gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba深层测序TOXCAT-β-内酰胺酶(dsTβL)自关联试验的高活力证明了这一点(Elazar等人，2016a)。来自人静叶素巯基氧化酶2 (QSOX2)和ErbB2的TMD为TMD自关联提供阳性对照，而人l -选择素(CLS)的c端部分为TMD自关联提供阴性对照。（gydF4y2Bad-fgydF4y2Ba)根据dsTβL分析，埋在界面处的设计位置(橙色)对突变更敏感(Elazar et al.， 2016a) (gydF4y2BaygydF4y2Ba-轴)比暴露位置(蓝色)。使用模型结构的计算突变扫描预测突变是有害的还是中性/有益的(材料和方法)。根据式9计算突变时自关联能的变化。（gydF4y2BaggydF4y2Ba)作为游离肽产生的promp形成sds稳定的均低聚物。SDS-PAGE样品含有约15、45和135 μg的肽加热到95℃1分钟，并在还原条件下运行。*表示来自用于生成proMP多肽的融合蛋白的微小污染物的位置(材料和方法)。每个凝胶下面的分子量是对应肽序列的一个单体，带有附加的n端EPE和c端RRLC侧链序列(材料和方法)。（gydF4y2Bah,我gydF4y2Ba)从生长在单烯烃脂立方相(LCP)中的晶体中测定的2.55 Å分辨率结构(蓝色带)表明，proMP 1.2旨在形成二聚体，在脂质双分子层环境中结合形成三聚体。（gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)三聚体(C3)对称中proMP 1.2的前向折叠从头算预测结果为模型结构(gydF4y2BahgydF4y2Ba(灰色带)，与实验确定的值非常接近。信贷:gydF4y2BaeLifegydF4y2Ba(2022)。DOI: 10.7554 / eLife.75660gydF4y2Ba

研究人员已经开发出一种可能减少一种免疫疗法毒副作用的方法，这一发现可能会克服这种开创性疗法的最大局限性。gydF4y2Ba

CAR - T细胞疗法是一种新的免疫疗法，可以增强患者的杀手gydF4y2Ba攻击和消除癌症。gydF4y2Ba

它对某些血癌的有效程度可达90%，甚至可以对一些患者提供长期缓解和治愈。但该疗法的一个重大限制是其有害的副作用，约50%的患者会出现危险的并发症。gydF4y2Ba

这项新研究是由WEHI的研究人员与以色列魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)联合领导的，他们设计了一种方法来确定“金发女孩”窗口，从而在安全性和有效性之间取得平衡。gydF4y2Ba

该团队的方法是对用于免疫治疗的细胞进行微调，使它们的活性足够强以消除癌症，但又不会强到产生毒副作用。gydF4y2Ba

由WEHI副教授马修·卡尔和副教授梅丽莎·卡尔领导的研究结果发表在《科学》杂志上gydF4y2BaeLifegydF4y2Ba．gydF4y2Ba

关键设计gydF4y2Ba

CAR - T细胞疗法包括收集T细胞gydF4y2Ba然后在实验室里对细胞进行单独重组，给它们增压。这些增强的细胞随后被放回患者体内。gydF4y2Ba

这些T细胞被改造成在其表面产生一种叫做嵌合抗原受体(CARs)的蛋白质，这种蛋白质充当人工传感器，使T细胞能够更有效地识别癌细胞表面的特定蛋白质并与之结合。gydF4y2Ba

马修·卡尔副教授说，这种合成传感器增强了T细胞攻击和消除癌细胞等威胁的能力。gydF4y2Ba

“虽然将这些超强T细胞注入肿瘤负担高的患者体内可以迅速根除gydF4y2Ba它也为持续的有毒反应创造了完美风暴，这可能是有害的，”卡尔副教授说。gydF4y2Ba

目前还没有办法可靠地预测CAR - T细胞疗法对患者的疗效有多强。gydF4y2Ba

虽然之前的研究试图通过瞄准传感器的末端部分来微调T细胞，这些末端部分要么与癌细胞结合，要么指示T细胞杀死，但这项新研究是第一次完全重新设计中间部分。gydF4y2Ba

研究人员利用魏茨曼科学研究所的计算专业知识，将天然免疫传感器与定制设计的合成元件拼接在一起，生成可用于调整和评估效力变化的新电路。gydF4y2Ba

Call副教授说:“专注于中间的连接器片段，我们可以生成不同版本的car，我们知道它们的强度是强是弱，使我们能够根据患者的效力要求定制它们。”gydF4y2Ba

“与之前的研究相反，能够预测调节这种T细胞活性大大拓宽了我们的研究，因为我们的目标是存在于每一种免疫治疗方案中的东西。gydF4y2Ba

“这是我们第一次可以建立适用于任何使用CAR - T细胞免疫疗法的癌症的规则。”gydF4y2Ba

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一个健康的人类T细胞在CAR - T细胞治疗期间，重新设计的T细胞被放回患者体内。来源:美国国家癌症研究所(NCI)gydF4y2Ba

强化治疗gydF4y2Ba

副教授梅丽莎·考尔(Melissa Call)说，调节T细胞的能力将大大减少患者在治疗中出现严重副作用的数量，包括发烧、高血压和呼吸窘迫。gydF4y2Ba

卡尔副教授说:“CAR - T细胞疗法已被证明可以有效地根除非常晚期的白血病和淋巴瘤，同时还可以让癌症在患者停止服用癌症药物后多年不受影响。”gydF4y2Ba

“这种疗法对癌症患者具有不可思议的潜力，但由于这些潜在的严重副作用，目前被用作最后的手段。gydF4y2Ba

“我们的工具可以从根本上重新思考CAR - T细胞疗法的提供方式，减少患者暴露于有害副作用的风险。这将允许患有各种癌症的患者在治疗过程中更早地接受CAR - T细胞治疗。”gydF4y2Ba

目前有超过600个CAR - T细胞免疫疗法的临床试验，该疗法已经被使用了几个gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

研究人员希望他们的新工具可以用于根据免疫治疗患者在治疗早期阶段所需的效力水平对他们进行分类，并使该领域更接近于针对许多不同癌症的“金发女孩”治疗窗口。gydF4y2Ba

下一个研究阶段，由NHMRC，白血病基金会，澳大利亚癌症和心灵投资有限公司和TDM基金会支持，将专注于将这些发现进展为一个gydF4y2Ba将CAR - T细胞疗法作为一种更安全的一线治疗方法。gydF4y2Ba

进一步探索gydF4y2Ba

CAR - T驱动急性髓系白血病进入临床前研究gydF4y2Ba
更多信息:gydF4y2BaAssaf Elazar等人，De novo设计的跨膜结构域调节工程受体功能，gydF4y2BaeLifegydF4y2Ba(2022)。gydF4y2BaDOI: 10.7554 / eLife.75660gydF4y2Ba
期刊信息:gydF4y2Ba eLifegydF4y2Ba

所提供的gydF4y2Ba沃尔特和伊莉莎·霍尔医学研究所ob欧宝直播nbagydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba:“金发女孩”治疗窗口可能导致无有害副作用的癌症治疗(2022,6月21日)检索于2022年6月26日从//www.puressens.com/news/2022-06-goldilocks-treatment-window-cancer-therapy.htmlgydF4y2Ba
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对编辑的反馈gydF4y2Ba
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