使用“细胞地图”从基因组导航到临床
乳腺癌、COVID-19和自闭症似乎不相关，但它们有一些惊人的联系。在乳腺癌中发生突变的一些基因也会被COVID-19劫持，而在癌症中发生突变的其他一些基因也与自闭症有关。
这些共性使得加州大学旧金山分校定量生物科学研究所主任Nevan Krogan博士仔细研究了一些基因的影响，这些基因似乎在一系列疾病中起着巨大的作用。
这些效应依赖于蛋白质，而基因是蛋白质的蓝图。当一个基因发生突变时，它的蛋白质也会发生突变。
“我们的基因组是相对静止的，但蛋白质不是，”克罗根说。“随着时间的推移，它们在不同的环境中不断与其他蛋白质相互作用。”
他补充说，许多情况涉及数十种突变。要全面了解一个人的疾病，就意味着要拼凑出每一种突变蛋白质是如何导致这种疾病的。
十多年前，克罗根开始使用复杂的定量方法创建“细胞地图”，对数千个细胞进行比较蛋白质相互作用即PPIs，指的是健康和健康病变细胞在癌症，自闭症和传染病的一系列突变中。
他认为，锁定这些PPIs可以阐明突变是如何破坏细胞功能的，并为更安全、更有效的治疗找到切入点。
克罗根和美国及世界各地的研究人员之间的合作已经揭示了不同基因的突变有时是如何打乱相同的细胞通路的，阐明了在遗传水平上可能看起来非常不同的疾病之间的联系。
在其他情况下，同一基因与不止一种疾病有关:a点的突变可能导致癌症，而B点的突变可能导致精神疾病的倾向。
“我们正在寻找基因组的阿喀琉斯之踵，”克罗根说。“通过超越DNA，观察这些蛋白质相互作用的网络，我们能够将我们之前甚至不知道存在的点连接起来。”
映射网络
为了找到这些点并画出它们之间的线，克罗根和他的合作者们使用他的细胞图谱来精确地观察特定基因的特定突变是如何转化为蛋白质相互作用的变化的。
例如，一种名为PIK3CA的基因与相当大比例的癌症、自闭症和其他脑部疾病有关。PIK3CA中已知的突变有数百种，每一种都对蛋白质机制有特定的影响。
Krogan记录不仅是这些突变是如何导致疾病的，还有PIK3CA的各种途径是如何在体内发挥作用的健康的细胞使他能够识别出这些突变使细胞蛋白质相互作用偏离轨道的交叉点。
要实现这种颗粒化的方法，需要叠加大量的数据，并找到当细胞过程出错时精确定位分子时刻的模式。Krogan的团队使用质谱分析对蛋白质分子进行称重，并将其与其他评估蛋白质结构的方法相结合。需要先进的计算技术来处理所涉及的大量数据。
这些图谱可以根据在特定患者体内发现的突变所产生的蛋白质，帮助提供预后基因；帮助临床医生选择一种治疗方法而不是另一种;并揭示出一种药物可以在不干扰其他健康细胞功能的情况下阻止疾病。
对疾病的新看法
而一些研究者则研究了与个体基因相关的PPIs突变在美国，克罗根的整个职业生涯都在大规模地调查它们。他说:“放眼全局有很大的价值。”“这让这些分析变得更加有力。”
Krogan把蛋白质地图到计算机生成的地理地图。您可以缩小以查看大片区域，然后放大以查看局部细节，然后再次缩小以将细节放入上下文中。
克罗根说，能够看到这些不同程度的细节可能有助于研究人员识别fda批准的药物，这些药物可以用于意料之外的应用测试。“这些细胞地图是观察疾病和药物发现的一种全新的方式。”
克罗根的最终目标是让研究人员能够应用人工智能通过这些地图，他们可以预测病人的预后以及治疗他们的最佳药物组合。
克罗根说:“一旦我们了解了这种潜在的生物学原理，攻击这种疾病就变得更加直接了。”“我们处于完美的位置，可以为一系列疾病建立从基因组到临床的桥梁。”
“我们正处在如此伟大的事情的风口浪尖上。”
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