超越DNA，以全新的视角看待癌症

加州大学旧金山分校和加州大学圣地亚哥分校的研究人员已经绘制出了两种癌症中涉及的数百种突变如何影响蛋白质的活性，这些蛋白质是疾病背后的最终演员。这项工作为确定新的精确治疗方法指明了方向，这些方法可能会避免目前许多化疗常见的副作用。

“这是一种全新的癌症研究方式，”加州大学旧金山分校定量生物科学研究所所长Nevan Krogan博士说，他与加州大学圣地亚哥医学院教授Trey Ideker博士一起，在2021年9月30日发表的一组相关论文中，发表了三篇相关论文科学．“我们意识到，我们需要另一种方法来研究癌症，超越DNA。”

克罗根和艾德克把目光转向了蛋白质，它们在人体内发挥着绝大多数的功能，而且它们的形式远远超过我们的基因，为癌症的潜在活动提供了更广阔的视角。

“我们正在把关于癌症的讨论从单个基因提升到蛋白质，让我们能够看到它们是如何变化的突变我们在病人身上看到同样的效果蛋白质功能Ideker说，并指出这项工作代表了以更精确的方式解释效应突变的新技术能力。“我们已经制作了第一张通过蛋白质之间的相互作用来观察癌症的地图。”

绘制这些影响的努力，被称为癌细胞地图计划(CCMI)，在巨大的规模上揭示了疾病的遗传模式和组织原则，以及潜在的新方法来解决它。

该团队的新研究描述方法详细说明，并突出其应用时的发现乳腺癌而且头颈部的癌症．

从基因突变的角度看它们引起的蛋白质破坏

我们的基因包含了构建蛋白质的指令。然后与其他蛋白质相互作用，几乎都是大群的，称为复合物。这些蛋白质复合物通常调节一种活动或开启或关闭一种功能。如果潜在基因发生突变，所产生的蛋白质复合物也会发生突变。

这些基因突变可以影响所产生的蛋白质复合物的工作效果。例如，两种蛋白质之间的特定相互作用可能对修复受损的DNA至关重要。如果其中一种蛋白质的突变版本与正常蛋白质的形状不同，它可能无法与另一种蛋白质正确地相互作用，DNA可能无法修复，从而导致癌症。

Ideker说，目前，有少量突变基因被医生视为生物标记物——可量化的指标，例如特定分子的存在，表示身体的状况——帮助他们确定某种特定的癌症药物是否对患者有益。

他说:“问题是我们只发现了少数几个基因，我们可以用这种方式来帮助指导fda批准的药物处方。”“我们的研究提供了生物标志物的新定义，不是基于单个基因或蛋白质，而是基于大型的多蛋白质复合物。”

蛋白质突变图谱

克罗根说，有一组基因在癌症中通常会发生突变，这些基因中的每一个都可以以数百种不同的方式发生突变。此外，特定蛋白质的功能在不同类型的细胞中可能是不同的，因此乳腺癌细胞中的突变可能对蛋白质复合物产生不同的影响，而同一突变对喉部细胞的影响则不同。

CCMI的目标是绘制由大约60种通常与乳腺癌或头颈部癌症有关的基因组成的蛋白质复合物的图谱，并观察每种基因在健康细胞中的情况。除此之外，他还绘制了两种癌细胞系中数百种基因突变如何影响蛋白质复合物的图谱。

这样做是一个巨大的计算挑战。CCMI的合作使该团队能够使用先进和新颖的数据分析，不仅揭示突变是否影响蛋白质之间的相互作用，而且还揭示了影响程度。

艾德克说:“这种细节向我们展示了现有药物可能起多大作用，或者解释了为什么它不起作用。”

作者说，这些广泛的蛋白质相互作用图最强大的方面是，它们可以揭示许多其他情况。例如，他们也在进行类似的研究蛋白质精神疾病和神经退行性疾病以及传染病的相互作用。

Ideker和Krogan认为CCMI的合作是这种方法背后的真正力量来源。

克罗根说:“我们不仅在不同的基因和蛋白质之间建立联系，而且在不同的人和不同的学科之间建立联系。”这些合作已经建立了一个基础设施，允许团队集成一系列信息，并推动将数据科学应用于复杂疾病的可能边界。

克罗根说:“我们在各个层面上都处于利用这场革命的绝佳位置。“我现在太激动了。我们能造成这样的伤害癌症．"

Krogan和Ideker是这三篇论文的共同资深作者。第一作者是加州大学旧金山分校的Danielle Swaney博士和Minkyu Kim博士，MS，以及加州大学圣地亚哥分校的Fan Zheng博士和Marcus Kelly博士。

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