癌症免疫疗法的一个潜在新靶点

根据威尔康奈尔医学院和阿尔伯特·爱因斯坦医学院研究人员的一项研究，肿瘤可以使用一种名为ART1的酶来阻止抗肿瘤免疫细胞，使这种酶成为免疫增强癌症治疗的一个有前途的新靶点。

这项研究发表于3月16日科学转化医学，研究人员发现了强有力的证据，证明ART1在肿瘤细胞它可以修饰肿瘤免疫细胞上的受体，从而引发这些免疫细胞的死亡。在癌症的动物模型中，阻断ART1增加了抗癌的存在免疫细胞在肿瘤中减慢或停止肿瘤的生长．

该研究的共同通讯作者、生物化学教授蒂莫西·麦格劳博士说:“这些发现应该允许我们添加到我们的药物工具包中，以增强抗肿瘤免疫反应，造福癌症患者。心胸外科手术也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·梅耶癌症中心的成员。

“我们在这项研究中的主要关注点是肺癌但有证据表明，这种免疫逃避机制也在其他类型的癌症中起作用，”共同通讯作者桑德拉·德玛利亚博士说，她是威尔康奈尔医学院梅尔癌症中心的放射肿瘤学、病理学和实验室医学教授。

“这是转化科学应该如何工作的一个很好的例子。我们首先发现ART1在肺癌患者的肿瘤中表达。在实验室中，我们发现ART1有助于阻断抗肿瘤免疫反应，特别是通过诱导抗肿瘤T细胞死亡。然后，我们开发了一种治疗性抗体，可以阻断ART1的功能，使免疫系统能够对抗癌症，最终延长肿瘤模型的生存期，”资深作者Brendon Stiles博士说，他曾是威尔康奈尔医学院的一员，现在是胸外科和外科肿瘤科的主任，蒙特菲奥里·爱因斯坦癌症中心外科服务副主任，阿尔伯特·爱因斯坦医学院心血管和胸外科教授。“希望我们能很快将这种抗体带回治疗癌症患者。”

哺乳动物免疫系统有各种安全机制，以防止免疫活动过度和损伤组织。近几十年来，科学家们逐渐认识到，肿瘤经常利用这些安全机制(也称为免疫检查点)来击败自然的抗肿瘤免疫反应。

这种认识反过来又导致了“免疫检查点抑制剂”治疗的发展，阻断这些安全机制，增强抗肿瘤免疫。这些治疗现在是几种癌症的标准治疗的一部分，并有助于解释一些惊人的治愈方法。然而，很大一部分癌症个体对这种疗法没有反应，这暗示这些癌症可能利用了其他迄今尚未发现的免疫检查点系统。

ART1似乎是这种免疫检查点利用系统的一部分。研究人员发现，与非癌肺癌细胞相比，在最常见的非小细胞肺癌(NSCLC)中，其基因的表达水平明显更高。同样，在小鼠中，过表达ART1的NSCLC肿瘤快速生长，而阻断ART1则降低肿瘤生长。然而，这种对肿瘤的作用只出现在免疫系统完整的小鼠身上，这意味着阻断ART1是通过释放抗肿瘤免疫来起作用的。

在患有NSCLC和黑色素瘤的小鼠中进行的进一步实验证实，减少ART1会导致CD8 T细胞在肿瘤中更多地存在免疫系统这是对抗癌症最有力的武器。

这些实验还提供了强有力的证据，证明ART1与CD8 T细胞上名为P2RX7R的受体相互作用，并激活导致CD8 T细胞死亡的信号。因此，P2RX7R受体似乎是癌症用来关闭抗癌免疫的重要分子开关。

然后，研究人员使用他们开发的人源化治疗抗体阻断了ART1——与三机构治疗发现研究所合作，合作伙伴包括威尔康奈尔医学，洛克菲勒大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心——并证明了它的减缓肿瘤小鼠的生长和延长生存。斯泰尔斯博士现在正在进一步开发抗art1抗体，作为一种潜在的免疫增强剂癌症治疗。