遗传性癫痫钾通道功能障碍

根据发表在《柳叶刀》杂志上的一项研究，西北医学的科学家们发现了几十种钾通道基因变异和新生儿癫痫之间的功能联系JCI洞察力。

该研究的主要作者、药理学教授阿尔弗雷德·牛顿·理查兹教授、医学博士小阿尔弗雷德·乔治说，这些发现代表着对基因KCNQ2的理解取得了重大进展。

KCNQ2是首批与癫痫遗传形式相关的基因之一。KCNQ2中的功能丧失致病性变异损害神经元中的电压门控钾通道，在神经元中产生干扰电流它调节神经元的兴奋性。在癫痫患者中发现的数百种KCNQ2变异中，只有一小部分已经进行了功能评估，大多数变异被归类为“意义不确定的变异”(VUS)。

在目前的研究中，George和第一作者、药理学研究副教授Carlos G. Vanoye博士一起，使用高通量膜片钳记录测量了81个KCNQ2变体在中国仓鼠卵巢细胞中的影响。这些细胞天生缺乏KCNQ2，这使得科学家可以引入该基因的变体，并测量通过的电流的变化钾离子通道．

“在我们的研究之前，整个文献只研究了大约50个突变的功能后果;我们研究了81个，”乔治说，他也是药物基因组学中心的主任。“这有助于证明这些变异导致癫痫的分子缺陷。”

乔治说，在研究的81个KCNQ2变异中，近60个与癫痫有关，而其余的很少在健康人群中发现。正常情况下，每个钾通道需要两份基因这种基因编码KCNQ2蛋白，而且许多被检测的变异都是“显性阴性”，即使与正常的KCNQ2基因配对，也会损害功能，毒害整个通道。

乔治说:“许多变异导致了功能的严重丧失。”

与正常的KCNQ2相比，少数变异的功能差异很小，这表明它们在癫痫患者中的发现可能是偶然的，或者功能障碍可能只存在于人类神经元中。对于所有研究的变异，乔治和他的合作者计划与基因检测公司分享研究结果，并更新ClinVar上的条目，ClinVar是由美国国立卫生研究院管理的遗传变异公共档案。

此外，临床前试验表明，某些变异的患者可能对fda批准的药物依唑加滨(ezgabine，也称为利替加滨)的治疗有反应。给具有致病变异的细胞使用该药物可以恢复部分细胞的钾通道功能，但不同变异的效果差异很大。ezgabine / resgabine由于吸收率低和副作用被撤出市场，但George说他相信它可能是某些KCNQ2变异患者的有用工具。

“有婴儿和年幼的孩子带有致病变异的人可能会受益，”乔治说。“我们希望与制药公司为了确定我们在实验室中发现的对瑞卡滨的变异反应是否与在患者身上观察到的临床反应相对应，这可能有助于提高准确性癫痫治疗。”