研究强调线粒体治疗干预的风险

国家心血管研究中心(CNIC)进行的研究表明，混合不同来源的线粒体dna (mtdna)在中长期内会产生破坏性影响。线粒体dna是遗传物质的一个组成部分，只由母亲遗传给孩子。

这项研究发表在循环，提供了关于如何识别和避免与线粒体治疗干预相关的可能风险的宝贵信息。这些方法中最流行的包括从胚胎中注射线粒体捐献者卵子一个有生育问题的女人的卵子线粒体替代疗法旨在防止致病突变遗传给后代，通常被称为“三亲儿童”。线粒体替代疗法已经在英国获得批准。

这项新的研究表明，虽然大多数细胞不能容忍两种线粒体遗传变异的存在，并逐渐消除两种mtdna中的一种，但一些主要器官却无法做到这一点，包括心脏、肺和骨骼肌。

对于CNIC氧化磷酸化系统(GENOXPHOS)组的功能遗传学负责人José Antonio Enríquez博士来说，这些发现对涉及捐赠线粒体转移的治疗具有重大意义，因为它们表明“通过这些程序产生的动物在生命早期看起来健康，但在晚年会遭受心力衰竭、肺动脉高压、肌肉质量损失、虚弱和过早死亡。”

在人体内，大部分的DNA都包含在细胞核．在人类基因组中，大约有2万个基因位于这一区域。然而，另外37个基因位于细胞核外。Enríquez博士解释说:“这些基因位于称为线粒体的细胞区室中，构成了线粒体DNA。”

细胞核DNA从父母传递给后代，当卵子与精子受精时，父母贡献了50%的混合DNA。

相比之下，mtDNA只能从母亲那里遗传，因为精子线粒体在受精卵内部被破坏了。mtDNA的单亲本传递几乎存在于所有生物中。此外，mtDNA在每个细胞中存在多个副本，这些副本基本上都是相同的，这种现象被称为同质性。

在细胞中存在一个以上的mtDNA遗传变异称为异质性。虽然非常罕见，但由于mtDNA突变，异质性有时会自然发生，并可能导致几种疾病。近年来提出的旨在预防疾病或治疗不孕症的新治疗方法可在人群中产生一种新的异质性形式。

“这种新型的异质性，包括不同的非突变mtDNA变体，是当一个人的细胞既包含原始的受体mtDNA，也包含在干预过程中转移的供体mtDNA时产生的。在CNIC的GENOXPHOS小组中，我们一直在调查这种天然生物屏障的破坏是否具有可检测的生理效应，”Enríquez博士说。

研究人员表明，在同一细胞中共存的mtDNA变体之间的选择取决于它们对细胞代谢的影响，并且可以通过基因功能、药物作用和饮食变化的变化来调节。他们写道:“所有这些因素都有助于决定人们对一种线粒体基因组的偏好。”

第一作者Ana Victoria Lechuga-Vieco博士说:“为什么mtDNA只从父母一方遗传给后代，这个问题还没有答案，但到目前为止，这个问题没有健康影响。”“突破这一生物屏障的新医学疗法可以有意或无意地产生来自同一细胞中多个个体的mtDNA混合物。”

在这项新研究发表之前，“我们不知道这种mtDNA混合对个体有什么影响，”Enríquez博士说。

为了解决这个问题，GENOXPHOS小组生成了具有单个核基因组但所有细胞同时包含两种不同mtDNA变体的小鼠。“这个老鼠品系是可育的，而且年轻的动物没有相关疾病，”Lechuga-Vieco博士解释道。

但对这些小鼠整个生命周期的长期分析表明，同一细胞中两种mtDNA变体共存会损害线粒体功能。

“我们观察到细胞拒绝两种线粒体基因组的存在，其中大多数细胞逐渐消除了一种mtDNA变体。然而，令人惊讶的是，心脏、肺和骨骼肌等主要器官却无法做到这一点，”Lechuga-Vieco博士解释道。

“能够消除mtDNA变异之一的器官，如肝脏，恢复了它们的线粒体代谢和细胞健康，但那些不能随着动物年龄的增长而逐渐恶化的器官，”Enríquez博士继续说道。

因此，这些在年轻时看起来很健康的动物，在晚年却患上了心力衰竭、肺动脉高压、肌肉量减少、身体虚弱和过早死亡。

研究人员得出结论，在这项新研究中发现的线粒体治疗干预的危险影响表明，在选择供体mtDNA基因型时需要谨慎。

正如作者在他们的文章中所述，研究的结果循环研究还表明，“即使是最有希望的方法，用于替换携带已知病理性mtDNA突变的卵母细胞线粒体，也可能无法实现100%的替换。”

该研究表明，受体细胞有很高的能力选择和放大原始的、预先存在的mtDNA变体，这可能是在供体mtDNA转移之前无法检测到的。因此，该过程有可能导致后代细胞中来自两个个体的mtDNA的混合。Enríquez博士指出:“通过微量注射供体细胞质使卵母细胞恢复活力也存在同样的问题。”

同样，Enríquez博士补充说:“当提纯的供体线粒体用于治疗损伤时，也会出现类似的风险细胞与心肺或神经系统疾病有关"

Enríquez博士强调，这些风险并不意味着应该放弃线粒体替代疗法。就像输血和器官移植需要仔细控制受体和供体之间的兼容性一样，Enríquez博士建议，任何可能导致两个人的健康mtDNA变体混合的治疗策略都应该“确保供体和受体线粒体基因组之间的完全兼容性”。