在唐氏综合症细胞中，全基因组的破坏模拟了一种类似衰老的状态
一项新的研究表明，在唐氏综合症患者中，21号染色体的第三个副本会导致发育中的大脑中一种关键细胞类型的整个基因组的3D配置重组。由此导致的基因转录和细胞功能的破坏与细胞衰老过程中看到的非常相似，领导这项研究的科学家们发现，他们可以在细胞培养中使用抗衰老药物来纠正这些破坏。
这项研究发表在细胞干细胞从而使衰老成为未来治疗唐氏综合症的潜在靶向机制并发症状加州大学圣地亚哥分校的新助理教授Hiruy Meharena说，他是麻省理工学院阿兰娜唐氏综合症中心的高级阿兰娜研究员，领导了这项工作。
Meharena说:“有一种细胞类型的特异性全基因组破坏是独立于基因剂量反应的。”“这与我们在衰老过程中观察到的现象非常相似。这表明，21号染色体的第三个拷贝导致大脑过度衰老，可能是唐氏综合症中神经发育异常的关键原因。”
这项研究发现神经祖细胞(npc)，发展成主要的细胞高级作者蔡丽辉(Li-Huei Tsai)说，在包括神经元在内的大脑中，具有衰老特征是非常显著和新颖的，但该团队在阐明细胞核内异常染色体数量或非正聚体影响的潜在机制方面所做的大量工作证实了这一点。
蔡说:“这项研究说明了对神经障碍潜在机制提出基本问题的重要性。”蔡是神经科学的皮考尔教授，也是阿拉纳中心和麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的主任。“我们在开始这项工作时并没有期望看到衰老是唐氏综合症的一个翻译相关特征，但通过询问额外染色体的存在如何影响细胞发育过程中所有染色体的结构，数据出现了。”
全基因组的变化
Meharena和他的合作者花了数年时间来测量人类之间的差异细胞培养差别只在于他们是否有第21号染色体的第三个拷贝。从志愿者身上提取的干细胞被培养成npc。在干细胞和npc，团队检查了3D染色体结构，DNA结构和相互作用的几个指标，基因可及性和转录，以及基因表达。他们还观察了基因表达差异对这些发育细胞重要功能的影响，比如它们在3D脑组织培养中的增殖和迁移情况。干细胞并没有特别的不同，但是NPCs受到了21号染色体的第三个拷贝的显著影响。
总的来说，在npc中出现的情况是，第三个副本的存在会导致所有其他副本的出现染色体向内挤，就像在拥挤的电梯里，当有更多的人挤进来时，人们必须缩窄自己的站姿。这项研究仔细量化了这种“染色体内向性”的主要影响，即每条染色体内的基因相互作用增加，而染色体间的相互作用减少。细胞核内DNA构象的这些变化和差异导致了基因转录和表达方式的变化，从而导致了重要的差异细胞的功能影响大脑发育。
作为衰老
Meharena说，在这些数据出现的头几年里，基因组变化的全部意义并不明显，但后来他读到一份纸在衰老细胞中显示非常相似的基因组重排和转录改变。
在确认唐氏综合症细胞确实具有类似的转录差异特征后，研究小组决定测试抗senolytic药物是否可以消除其作用。他们测试了达沙替尼和槲皮素两种药物的组合。这些药物不仅改善了基因的可及性和转录，而且促进了细胞的迁移和增殖。
Meharena说，这两种药物都有非常显著的副作用——达沙替尼只在其他治疗方法没有达到足够效果的情况下才给癌症患者服用——所以它们不适合用于干预唐氏综合症患者的大脑发育。相反，这项研究的一个结果可能是激发人们寻找具有抗溶神经作用且更安全的药物。
衰老是细胞的一种应激反应。与此同时，前麻省理工学院生物学教授Angelika Amon(与Tsai共同指导Alana中心)多年的研究表明，非整倍体是细胞相当大的压力来源。因此，新发现提出的一个问题是，唐氏综合症npc的衰老样特征是否真的是非整倍体诱导应激的结果，如果是的话，这种应激究竟是什么。
研究结果的另一个含义是，脑细胞的过度衰老可能会影响唐氏综合症患者的晚年生活。在患有唐氏综合症的人群中，患阿尔茨海默病的风险在较早的年龄要比一般人高得多。据信，这在很大程度上是因为一个关键的阿尔茨海默病风险基因APP位于21号染色体上，但新发现的衰老倾向可能也会加速阿尔茨海默病的发展。
除了Meharena和Tsai，该论文的其他作者是Asaf Marco、Vishnu Dileep、Elana Lockshin、Grace Akatsu、James Mullahoo、Ashley Watson、Tak Ko、Lindsey Guerin、Fatema Abdurrob、Shruti Rengarajan、Malvina Papanastasiou和Jacob Jaffe。
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