研究人员将神经退行性疾病蛋白质与胆固醇代谢缺陷联系起来

新加坡的研究人员发现，在缺乏一种名为TDP-43的蛋白质的情况下，脑细胞无法维持富含胆固醇的髓鞘，髓鞘可以保护和隔离神经元。这项研究将于8月4日发表在《科学》杂志上细胞生物学杂志（杰西博)，表明恢复胆固醇水平可能是治疗与TDP-43相关疾病的一种新的治疗方法。

TDP-43蛋白与多种蛋白相连神经退行性疾病,包括肌萎缩性侧索硬化症(渐冻症)和额颞叶痴呆。TDP-43在其中发挥着许多重要作用细胞但是，在某些情况下，它可以聚集在一起形成有毒的聚集物，损害细胞并阻止TDP-43发挥正常功能。TDP-43聚集物存在于大多数渐冻症患者和~45%的FTD患者的大脑中，也与其他几种神经退行性疾病有关，包括一些阿尔茨海默病病例。这些聚集物不仅在神经元中形成，也在其他脑细胞类型中形成，如少突胶质细胞。后一种细胞保护神经元，并通过将神经元包裹在一种叫做髓鞘．

新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院的Ling Shuo-Chien Ling及其同事此前已经证明，少突胶质细胞需要TDP-43才能存活，并将神经元包裹在髓磷脂中。“具体来说，我们发现少突胶质细胞缺乏TDP-43的小鼠会发展出进行性神经表型，导致早期致命性。这些表型伴随着少突胶质细胞的死亡和髓磷脂的进行性损失，”Ling说。

在这项新的研究中，凌和同事们发现，少突胶质细胞在缺乏TDP-43时功能障碍的一个原因是它们无法合成或吸收TDP-43胆固醇它们需要维持髓磷脂的生产。

胆固醇是髓磷脂的主要成分，人体总胆固醇的25%可以在中枢神经系统中找到。已知少突胶质细胞为自己合成大量的胆固醇，但它们也可以从其他地方获得胆固醇大脑细胞星形胶质细胞。Ling和同事们确定，在缺乏TDP-43的情况下，少突胶质细胞缺乏许多合成胆固醇所需的酶，而且低密度脂蛋白受体的水平也降低了，低密度脂蛋白受体可以从细胞外吸收胆固醇。补充这些缺乏tdp -43的细胞与胆固醇恢复他们的能力维持髓鞘．

类似的胆固醇代谢缺陷也可能发生在患者身上，其中聚集物的形成可能会阻止TDP-43发挥其正常功能。Ling和同事分析了FTD患者的大脑样本，发现他们的少突胶质细胞产生的胆固醇合成所需的两种关键酶数量较低，而低密度脂蛋白受体被纳入TDP-43聚集物中。

Ling说:“我们的结果表明，胆固醇合成和摄取的同时中断可能是在TDP-43少突胶质细胞缺陷小鼠中观察到的脱髓鞘表型的原因之一，并表明胆固醇代谢缺陷可能导致ALS和FTD，以及其他以TDP-43聚集物为特征的神经退行性疾病。”

因此，研究人员认为，调节胆固醇代谢的药物可能是治疗这些疾病的一种新的治疗策略。