“人性化”小鼠模型为器官移植选择更好的匹配
科学家报告说，一种配备了需要器官移植患者免疫系统的“人性化”小鼠模型，击败了目前识别最佳潜在活体捐赠者的方法。
他们称这种新方法为“免疫生物学算法”，它对患者的免疫系统将如何对每个潜在生命体的组织做出反应提供了全面的预测捐赠乔治亚医学院和乔治亚癌症中心的免疫学家Anatolij Horuzsko博士说。
当前的标准，HLA，或人白细胞抗原在美国，该测试用于比较潜在的受体和供体在其表面的少量蛋白质序列细胞这为受体的免疫系统对新器官的反应提供了线索。
科学家们在杂志上发表的一项研究中对这两种方法进行了正面比较免疫学前沿根据HLA测试确定的最佳供体最终会引发最强的免疫反应，这意味着器官排斥的风险增加，需要更多的药物来抑制免疫反应。
“我们用肾脏创造了一种非常接近现实的情况移植或任何类型的器官移植通讯作者Horuzsko说。“我们看到了T细胞、CD8+ T细胞、杀伤细胞的反应，以及许多可能对移植肾有杀伤作用的因素，”他说，并指出综合评估显示了一些抗原的反应，这些抗原甚至还没有被命名，但它们的集体免疫反应是明确的。
“这就是它的美妙之处，”Laura Mulloy博士说，她是MCG肾脏病部的主任，Horuzsko的长期合作伙伴，也是这篇新论文的共同作者。“这是更全面、更具体的测试。”
我们的血液中含有免疫系统的所有成分，为了建立患者免疫系统的模型，Horuzsko的团队在过去的五年里从零开始开发了这个系统，他们将这些成分分离出来，给没有免疫系统的老鼠注射。一个人性化的小鼠模型为每个潜在献血者创建，然后将每个潜在献血者的血液注射给小鼠，测量不同的免疫反应。另一个模型则被给予病人自己的血液作为对照。
在这项研究中，他们还使用了当地血库中一名无血缘关系的男性血液作为阳性对照，因为这种匹配不太可能很好，并使用了两名有血缘关系的志愿者作为潜在的献血者——大多数在世献血者都是家庭成员。选择一名男性家庭成员作为患者，一名相关的男性和女性是潜在的捐赠者。
穆洛伊指出，虽然活体器官捐献者只占器官捐献者总数的一小部分，但一个人可能有多个，通常是家庭成员，愿意捐赠一个肾脏。
在这个现实的场景中，标准的HLA分型和人性化的小鼠模型将不同的潜在供体识别为最佳匹配。通过HLA分型选择的一种引起了CD8+ T细胞激活剧毒蛋白颗粒酶B和穿孔素等反应。以及与移植排斥反应有关的关键基因在T细胞和B细胞上大量发现，这两种细胞对免疫反应都至关重要，研究人员写道。T细胞被认为是免疫反应的驱动者，是对移植器官进行免疫攻击的主要参与者。B细胞产生浆细胞，浆细胞产生对抗特定入侵者的抗体，这就是受体的免疫系统如何看待捐赠器官的方式。Horuzsko说，当前检测局限性的一个主要问题是，虽然HLA分型可以显示出供体和受体之间的抗原不匹配，但它并不能告诉你这种不匹配会在两个人之间产生多少免疫反应，并指出免疫反应可能存在巨大的个体差异。Horuzsko说，不匹配可能是灾难性的，也可能是微不足道的。
Horuzsko说:“你的免疫系统可能不像我的那么活跃。”“目前的分析并没有告诉我由此产生的免疫反应可能有多强烈。”
有证据表明大约18%肾移植排斥反应是由这些不匹配引起的，约38%的排斥反应是由不属于HLA分型的抗原引起的。
还有许多关键的免疫因素是HLA分型无法测量的，例如非HLA抗原的影响，包括mica -主要组织相容性复合体I类链相关基因a等分子，这些分子存在于几乎所有的细胞表面，是我们固有免疫的一部分，它们可以立即识别体内从细菌到外来器官的外来物质。众所周知，云母可以识别移植器官，并使其产生抗体，从而破坏或摧毁移植器官。此外，在男性中发现的HY抗原也被发现可以触发B和T细胞，特别是当男性患者有女性器官捐赠者时，已经被证明可以预测男性患者的移植物抗宿主病。研究表明，捐赠者多为女性，接受者多为男性。
他们说，这种人性化的小鼠模型可以用于评估任何类型的器官移植，以及在使用供体细胞时，用于癌症、自身免疫疾病和其他疾病的干细胞移植。
为了继续测量其疗效，一项小型临床试验正在进行中，在该试验中，将人化小鼠模型的结果与标准评估结果进行比较，然后跟踪移植受者，看看哪种评估最能预测移植成功和排斥问题。
免疫反应很少立即发生，但更有可能是在7到14天之后，他们才能了解接受者的免疫系统是如何反应的，Mulloy说，这可能需要几年时间。
据器官共享联合网络(United Network for Organ Sharing)称，这种人性化的小鼠模型目前至少需要两周时间才能建立受体的免疫系统，因此目前只能用于有血缘关系的活体供体，而不能用于尸体供体。尸体供体仍占供体的多数。但Horuzsko乐观地认为，未来可能会有更广泛的应用。
他指出，对如何免疫系统工作和数千个相关因素，使他们能够更广泛地观察免疫反应，以及免疫反应如何影响移植器官和患者。
虽然移植团队已经致力于给单个患者提供尽可能少的最好的药物，但免疫抑制药物使患者更容易感染和癌症，更全面的了解免疫反应应该进一步调整重要的药物选择过程，Mulloy说。
Mulloy说:“这是一个重要的信息。”“这不仅是一种更好的匹配，对接受者来说也减少了药物和费用，而且对接受者和捐赠者来说都有更好的成功机会。”
根据联合国器官共享系统的数据，2020年，有33310例死亡供体移植，而有5726例活供体移植。肾脏是来自活体捐赠者的最常见的移植器官。器官共享系统说，较不常见的可以再生的肝脏部分、子宫或其他器官部分是由活人捐献的。
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