澄清问题的t细胞“疲惫”
佩雷尔曼医学院的研究人员在宾夕法尼亚大学有照明的一个重要限制在长期与癌症斗争或病毒免疫系统:T细胞,这是最强大的武器在人类和其他脊椎动物的免疫系统,保持大幅程序保持接触病毒后疲惫甚至许多周结束。这项研究结果发表在今天自然免疫学。
科学家们已经知道,T细胞可以抵抗病毒和肿瘤失去能力当他们长时间暴露于这些敌人。他们希望这“T细胞疲劳”现象可以相对轻松地逆转,例如当T细胞不再接触病毒或肿瘤的问题。科学家们现在需要考虑这个限制,包括在研究免疫疗法对慢性病毒感染和癌症。
“我们的研究结果表明,T细胞变得筋疲力尽之后,他们仍然从根本上“有线”exhausted-thus很难让他们成为有效的病毒——和防癌,”研究的资深作者·e·约翰小舟说,博士,部门的主席系统药理学和转化疗法和宾夕法尼亚大学免疫学研究所的主任佩雷尔曼医学院的宾夕法尼亚大学。
T细胞识别的疲劳问题出现了约二十年前的研究长期病毒感染,包括小舟的研究和他的实验室。科学家们最终得出的结论是,不仅长期接触病毒也可以排气T细胞癌瘤。疲惫的T细胞免疫response-stimulating开始生产低得多的蛋白质,和一般成为能杀死病毒感染细胞或更少肿瘤细胞。
研究人员希望通过阻断某些activity-inhibiting疲惫的T细胞受体,他们可以重振的T细胞癌症患者和病人长期与艾滋病和肝炎等病毒感染的病毒。然而,现在有证据表明,这种重新振作,例如抗癌药物叫PD-1抑制剂,往往是不完整的和暂时的。
尚未解决的一个问题是,到什么程度,疲惫的T细胞可以恢复正常的功能,如果他们不再有接触病毒或肿瘤,筋疲力尽。换句话说,如果一个人进入长期缓解癌症,他或她的抗肿瘤T细胞会变得un-exhausted,提供某种程度的免疫力未来癌症的复发?
小舟和他的同事们,包括论文的第一作者穆罕默德•Abdel-Hakeem博士,博士后研究助理的摆渡船实验室,在新的研究中解决这个问题。他们检测了小鼠T细胞所耗尽慢性接触鼠标病毒称为LCMV-long用作标准模型T cell-exhausting感染。
研究人员发现,大部分的疲惫的T细胞死亡时不再暴露于淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒。幸存下来的小比例恢复的一些基因表达模式,预计将在正常,记忆型T细胞,帮助维持一个长期的感染后免疫防御。但在大多数情况下,T细胞仍然编程留在精疲力竭的,无效的状态,尤其是当事到临头又再感染。
细胞编程是在某种状态或身份的“后生”系统的分子控制基因活性或活性的细胞。这些分子经常通过改变工作的结构螺旋DNA在细胞的细胞核,使某些基因更容易gene-copying酶,和其他人更不容易。在这项研究中,研究人员发现表观遗传,疲惫的T细胞的dna结构变化特征主要是在这些细胞淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒暴露结束后保持稳定。
“疲惫显然叶子耐用“表观遗传的伤疤”T细胞,限制他们支持免疫反应的能力。这些发现指出需要发现如何扭转后生疤痕,“小舟说。
原则上,未来治疗逆转这些表观遗传变化精疲力竭患者T细胞会变成正常的记忆T细胞。表观遗传药物一直是癌症治疗的希望,因为肿瘤细胞也进行表观遗传失调。这些药物,然而,仍然有些unwieldly或不精确的效果。然而,如果可以找到正确的表观遗传药物调节免疫细胞,可以帮助病人对抗癌症或病毒感染,患者,也可以提供更强的肿瘤根除后或长期的免疫力慢性病毒感染。宾夕法尼亚大学医学研究正在进行操纵的表观遗传学疲惫T细胞结合免疫疗法。
进一步探索
