研究人员发现罕见神经退行性疾病的免疫成分

德克萨斯大学西南分校的研究人员发现了一种与罕见的神经退行性疾病尼曼-皮克病c型有关的免疫蛋白自然这可能为尼曼-匹克病C型提供一个强大的新治疗靶点，这种疾病在一个多世纪前就被发现了，但仍然缺乏有效的治疗方法。

“尼曼-皮克病从来没有被认为是一种免疫疾病，”研究负责人、免疫学和微生物学副教授闫楠博士说。“这些发现让我们对这个问题有了全新的认识。”

尼曼-匹克病C型，影响全球每15万人中约1人，长期以来一直被认为是一种胆固醇代谢和分布的疾病，这是德克萨斯大学西南分校的一个深入研究的课题，在那里，迈克尔·布朗医学博士和约瑟夫·戈德斯坦医学博士因发现低密度脂蛋白(LDL)受体而获得1985年的诺贝尔奖，这导致了他汀类药物的开发。

当Npc1基因发生突变时，胆固醇就不会被送到细胞中需要它的地方，从而导致尼曼-匹克症的运动和智力逐渐下降。Yan的实验室不研究胆固醇代谢，在研究一种名为STING的免疫蛋白时偶然发现了这一发现，STING是干扰素基因刺激因子的缩写。

STING是人体防御病毒的重要组成部分，通常依赖于另一种被称为环状GMP-AMP合成酶(cGAS)的蛋白质来感知DNA，并打开免疫基因来抵抗病毒入侵者。cGAS酶是在德州大学西南分校发现的。

STING在进入溶酶体之前，会前往不同的细胞器执行各种任务，溶酶体是细胞的垃圾场。Yan解释说，处理STING对于适当的免疫反应至关重要;他的实验室和其他人的研究表明，当STING没有被正确丢弃时，它会继续发出信号免疫细胞导致多种自身免疫疾病。

为了确定什么蛋白质在STING穿过细胞时与它相互作用，Yan和他的同事们使用了一种称为接近标记的技术，这种技术使感兴趣的蛋白质周围的其他蛋白质发光。在分析了他们的数据后，Yan的团队惊讶地发现STING与位于溶酶体表面的一种蛋白质相互作用，这种蛋白质是由Npc1基因产生的。

由于STING从未与尼曼-匹克病C型有关，Yan和他的团队研究了它是否可能发挥作用。研究人员从Npc1基因也被删除的小鼠身上移除了STING基因。删除Npc1通常会导致运动功能的进行性问题，但同时删除Npc1和Sting基因的动物仍然健康。

进一步的研究表明，Npc1产生的蛋白质具有STING的结合位点，使其能够进入溶酶体进行处理。当蛋白质当Yan和他的同事分析来自人类尼曼-匹克病C型患者的细胞时，他们发现几种免疫刺激基因过度活跃，如果STING处理有缺陷，就会出现这种情况。

此外，Yan还发现STING信号在Niemann-Pick病中是独立于cGAS激活的。这扩展了STING生物学，超越了它在宿主防御感染中的传统作用。

Yan说，他的实验室和其他实验室正在研究使用抑制STING的实验性药物来治疗各种自身免疫疾病。这些化合物也可能对尼曼-匹克病C型有用。

“如果我们能证明这些化合物在我们的动物模型中是有效的，”严说，“我们也许能提供一种有效的尼曼匹克疗法疾病病人。”