分子改变可能是心力衰竭的原因，而不是结果

临床医生和科学家长期以来观察到过度传感心中的细胞具有高水平的简单糖o-glcnac修改了千分之一的细胞内的蛋白质。现在，约翰霍普金斯医学的研究人员发现了小鼠实验中的证据，即这些过量的糖很可能是一种原因，而不仅仅是心力衰竭的后果或标记。

他们的研究发现，O-GlcNAc水平的升高使老鼠更容易患心脏衰竭但O-GlcNAc水平的降低恢复了动物的死亡风险心功能正常。调查人员在一起，新发现，在线在线在4月27日刊上进行了在线循环，可能为预防或停止人类心力衰竭的治疗提供一个潜在的新的分子靶点。

据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据，估计有620万美国人患有心力衰竭。心力衰竭是一种渐进的疾病，心脏在不断挣扎，最终无法向身体器官输送足够的血液和氧气。据估计，这种疾病给美国造成了307亿美元的住院、治疗和生产力损失。其他条件,包括高血压，糖尿病和肥胖会导致心力衰竭。

“心力衰竭全世界是一个巨大的问题,和我们的实验表明我们可能能够治疗针在正确的方向上通过操纵O-GlcNAc的水平,“Priya Umapathi说,医学博士,助理教授约翰·霍普金斯大学医学院的医学和这篇论文的第一作者。

活细胞中的蛋白质可以通过添加小的化学基团来改变其形状或功能。其中的修饰是O-GlcNAc酰化，即糖分子O-GlcNAc (O-linked N-acetylglucosamine)的添加。这种修饰由另外两种分子控制:O-GlcNAc转移酶(OGT)和O-GlcNAc酶(OGA)，前者是一种将糖添加到蛋白质中的酶，后者是一种促进糖去除的酶。

研究人员长期以来已知蛋白质在心力衰竭的细胞中具有比往常更多的O-Glcnac。但是糖水平是否是心力衰竭的原因或后果 - 或者身体试图抵抗心力衰竭 - 尚不清楚。

乌马帕蒂说:“关于O-GlcNAc在心脏中的作用是好事还是坏事，这个领域一直存在争议。”

在新的工作中，Umapathi和她的同事转基因小鼠，在心肌细胞中具有高于通常水平的OGT或OGA。具有高OGT的动物 - 因此在这些细胞中产生的o-glcnac - 发育严重的心力衰竭。他们的心开始削弱并在短短6周龄的血液中少了血液。在25周龄的年龄后，超过OGT的所有小鼠中的一半以上已经死亡，而没有对照动物的对照动物患有正常的OGT死亡。

Umapathi说:“这些老鼠患上了真正令人震惊的心力衰竭。”“与许多心肌病患者相似，这些小鼠出现心脏增大、电节律异常并很早就死亡。”

然而，具有高oga的动物 - 因此，在其心脏细胞中低于通常的O-GlcNAc - 仍然是健康的，并且表现出没有心力衰竭的迹象，即使在用细心的一个心脏的血管的操作挑战。

为了测试是否可以逆转O-GlcNAc的高水平，以帮助预防终末期心力衰竭，研究人员接下来杂交了这两种小鼠，使动物同时具有高OGT和OGA水平。

这些动物不再出现心力衰竭或早亡，可能是因为OGT导致它们向心脏细胞的蛋白质中添加过量的O-GlcNAc糖，而高水平的OGA逆转了这种过度修饰。研究人员说，这一观察结果表明，针对O-GlcNAc通路的药物可能有助于防止心力衰竭。

"Most existing heart failure therapies—including beta-blockers, diuretics and ACE inhibitors—target the same few molecular pathways," says Mark Anderson, M.D., Ph.D., professor and director of the Department of Medicine at Johns Hopkins University School of Medicine and an author of the new paper. "O-GlcNAc represents a completely new pathway that hasn't been targeted with therapeutics before, so that's really exciting."

在其他实验中，研究小组研究了心脏细胞中哪些蛋白质被O-GlcNAc修饰。沿着同样的思路进行进一步的研究，可以确切地揭示为什么糖如此重要，并可能确定与心力衰竭有关的其他分子。

“现在我们有这些美丽的模型来操纵心脏的O-Glcnac水平，我们可以开始更好地了解这一修改如何在不同的心力衰竭亚力下发挥作用，”娜塔莎·扎卡拉说，博士说。约翰霍普金斯大学医学院基本生物医学研究所生物化学副教授，以及新工作的领先作者。

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