5月5日，2021年

癌症中的线粒体DNA：小基因组，影响大

线粒体很流行，从运动生理学家和运动科学家到分子生物学家和临床医生，都聚集在这些不寻常的细胞器周围。

鉴于他们作为代谢和精力充沛的枢纽的地位，以及它们在控制中的核心作用细胞死亡在美国，线粒体也是很多人关注的领域癌症科学家。然而，线粒体生物学在癌症中的一个重要方面仍然没有得到充分的研究;线粒体DNA (mtDNA)。

MTDNA仅在线粒体内部存在于几代人的身体上和最遗传的DNA片段。我的实验室在癌症研究英国Beatson Institute的工作中，与纪念Sloan Kettering Cancer Center的科学家合作，由Ed Reznik博士领导，揭示了MTDNA中的大量影响突变可以在癌症中具有癌症。理解这可以提供疾病预后的新指标，并为未来的治疗方法提供新的重点。

线粒体 - 一个跨界谜团

在分子水平上，哺乳动物线粒体的成分是由病毒、细菌和真核生物组装而成的。因此，我们今天在人类细胞中看到的细胞器是一种跨界混合物，并不完全类似于它的任何祖先。

人类线粒体dna是一个小基因组，只有16569个碱基对长。为了与它的细菌祖先保持一致，线粒体dna也是环状和多拷贝的——每个细胞中都有成百上千个拷贝。线粒体dna在遗传上非常致密，只编码13种蛋白质，所有这些蛋白质都是氧化磷酸化(OXPHOS)复合物的核心亚基。

这些OXPHOS复合物只存在于线粒体中，在人类生物学中是独一无二的，因为它们是唯一由来自两个独立基因组的基因编码的蛋白质构成的细胞结构。核DNA提供OXPHOS所需的大约90%的蛋白质，mtDNA提供剩下的10%。

线粒体与疾病:一个充满活力的历史

通过OXPHOS的过程，一个电化学梯度在线粒体中形成，导致线粒体内部变成带负电荷。OXPHOS机制的某些部分利用这种电荷的相对差异产生可用的高能分子，然而几乎所有与OXPHOS无关的其他线粒体功能也需要这种带电状态才能工作。没有它，发生在线粒体中的反应的前体和产物开始在线粒体膜的错误一侧堆积，由于细胞器的电化学平衡而无法正常运输。这导致了各种形式的代谢障碍，这是罕见线粒体疾病的标志，当个人出生时，他们的线粒体dna突变。一般来说，这些突变导致新陈代谢转向更大程度地利用葡萄糖;对往往导致严重疾病的潜在问题的短期生化解决办法

对癌症的新看法?

现在，Oxphos不是为细胞产生能量和构建块的唯一方法。巨大的癌症研究努力已经详细说明了可以重新加入癌细胞以存活并进行快速细胞生长的方式。

这些代谢变化中的一种被称为“瓦伯格效应”(Warburg effect)的现象引起了广泛讨论。肿瘤优先利用葡萄糖作为燃料来源，产生大量乳酸，尽管处于线粒体可以填补这一不足的状态。奥托·瓦伯格(Otto Warburg)和此后的许多人都认为，与这种效应相关的代谢改变，以及其他形式的代谢功能障碍，是癌症开始和发展的驱动因素。然而，这一观点在癌症研究领域从未达成共识，这些代谢变化通常被视为癌症的后果，而不是潜在的原因。

鉴于最近的发展，这种观点可能需要进化。虽然在肿瘤中产生的MTDNA突变的轶事证据已经存在近二十年，但在过去的五年左右，使用大规模测序数据的几项研究得出结论，大约60％的肿瘤突变的MTDNA（1,2,3）。虽然这些研究缺乏统计权力和临床洞察力，但之前从未做过的线粒体功能障碍和癌症的高度丰富和可兼容的源泉之间的这种明确联系。一些诱惑诱惑在一些患有癌症和严重线粒体疾病的分离的细胞组中越来越多的诱惑。

在最近发表的论文中自然的新陈代谢该研究详细介绍了线粒体dna突变的模式、这些突变对肿瘤的影响以及结肠直肠癌(CRC)患者的临床意义。与之前的研究一致，我们发现约60%的肿瘤包含一个或多个mtDNA突变。我们还发现，在所有肿瘤的特定DNA片段中，有一个DNA碱基重复出现，这被称为同源聚合物。这是很重要的，因为复发是选择性压力的一个指标，这意味着突变给癌症带来了优势。

我们还计算了包括mtDNA基因在内的所有已知癌症相关基因的相对突变率。令人惊讶的是，这让我们得出结论，mtDNA基因是所有癌症中变异最多的基因之一，在30个变异最多的基因中，有25个编码在mtDNA中。虽然比较线粒体DNA和核DNA确实有它的局限性——对这些突变的相对理解可以让我们在考虑癌症遗传学时了解背景和比例。此外，我们还发现mtDNA的突变负荷与细胞核的突变负荷无关。这一点很重要，因为在许多肿瘤中，核DNA突变负担与它们对免疫靶向治疗的反应有关。如果不允许开发线粒体靶向免疫疗法，那么很容易看出如何利用线粒体突变状态来更好地分配此类治疗。线粒体靶向免疫疗法可能比目前的免疫治疗靶点更具优势。有趣的是，我们发现mtDNA的突变负担在OXPHOS复合体中分布不均匀。这暗示了肿瘤如何利用特定形式的线粒体功能障碍，同时与其他肿瘤一起生存，并可能为未来的治疗方法提供信息。

突变带来生存利益

我们在mtDNA中检测到的突变不是在肿瘤发展的晚期出现的，而是在第1期肿瘤中出现的，其发生率与第3期肿瘤相当。它们还会导致肿瘤细胞细胞核DNA表达方式的明显改变。在几乎所有被研究的癌症中，核编码的OXPHOS基因的增加和与先天免疫相关的基因的减少都与多种mtDNA突变有关。重要的是，我们发现肿瘤中存在mtDNA突变的CRC患者有显著的生存益处，这类患者的大部分死亡风险降低了57-93%。

这可能对CRC患者护理有重大的立即影响，但是，它还提出了许多其他问题：在其他癌症或其他癌症中会看到这种影响吗？MTDNA突变体与非突变癌的精确差异是什么，超出MTDNA变化？由于此，对这些患者的治疗方法做一些更好的方法？除了这些特定的，立即的问题，做MTDNA突变实际上原因或易于细胞变为癌症，这是如何错过这么长时间的？