二甲双胍抑制非糖尿病慢性肾病的疾病进展

来自熊本大学（日本）的研究人员发现，抗糖尿病药物二甲双胍在模型中显着延长了模型中，通过改善病理条件，例如降低的肾功能，如降低的病理条件，肾小球损伤，炎症和纤维化。二甲双胍的机制与现有的治疗方法不同，只有治疗症状，如血压药物洛萨顿，所以研究人员认为，这些药物在低剂量下的组合将是非常有益的。

CKD（慢性肾病）是一般的术语肾脏伤害这是持续下降的结果肾脏由于蛋白尿，肾炎或纤维化引起的功能。随着CKD进展，患者被迫经历透析，糖尿病是其最大的危险因素之一。CKD也可以与生活方式相关的条件相关联，例如高血压，运动，吸烟，软血性和肾相关基因的突变。这种类型的CKD被归类为非糖尿病慢性肾疾病（ND-CKD）并具有有限的治疗方案。

阿尔波特综合征是一种遗传性肾病，属于ND-CKD范畴。在Alport综合征中，4型胶原(肾脏滤尿膜的组成部分)异常可引起肾小球滤过异常，导致慢性肾功能丧失。它是一种严重的疾病，最终发展为终末期肾功能衰竭，需要透析或肾移植。与糖尿病肾病和ND-CKD一样，Alport综合征目前是通过使用维持肾功能来治疗的血压但患者最终会过渡到终末期肾功能衰竭。因此，需要一种新的治疗药物，既有效又足够安全，可以长期给予患者。

二甲双胍用作2型糖尿病的治疗，因为它提高了胰岛素敏感性。它是糖尿病患者多年来的廉价和安全的药物。有趣的是，由于其作用机制，也已知二甲双胍对涉及炎症和纤维化的许多疾病进行保护，并且已知改善糖尿病肾病的肾脏病理学。但是，目前尚不清楚二甲双胍对ND-CKD是否具有保护作用，这不是由糖尿病引起的。

研究人员选择了一种Alport综合征小鼠模型进行ND-CKD实验，并致力于基于致病机制确定新的治疗靶点。他们关注的是传统上用于CKD患者的药物，二甲双胍和莱斯坦坦- 通过降低血压和抑制因肾小球过滤增加而抑制蛋白尿的作用。

将二甲双胍或氯沙​​坦给予ND-CKD模型小鼠显着抑制蛋白尿和血清肌酐，这是CKD的指标。炎症和纤维化，也减少了肾功能，显着改善。此外，发现二甲双胍具有与氯沙坦相似的肾脏保护作用。

一项详细的基因表达分析结果发现，ND-CKD小鼠模型的肾脏病理是由与肾小球上皮细胞足细胞(负责肾脏过滤的细胞)相关的基因和参与细胞内代谢的基因异常表达引起的。有趣的是，氯沙坦引起的改善仅限于与足细胞异常有关的基因。另一方面，二甲双胍提高了足细胞异常相关基因和细胞内代谢相关基因的表达。换句话说，二甲双胍明显与氯沙坦有不同的作用靶点(也改善了代谢异常的靶点)。

最后，他们发现将低剂量二甲双胍和氯沙坦给予模型小鼠的给药显着延长了它们的存活。研究人员还发现，在使用二甲双胍单独的剂量的研究中，二甲双胍和氯沙坦的组合显着延长了小鼠的生存。显然，该研究表明，两种治疗药物的适当组合可以有效地治疗ND-CKD（ALPORP综合征）小鼠模型。

本研究提出了二甲双胍，一种经过验证的廉价糖尿病药物，可能延缓肾病的肾脏病理进展，包括Alport综合征。二甲双胍目前可用于糖尿病患者的临床实践，但不用于非糖尿病患者。

“这项研究似乎表明二甲双胍对糖尿病和非糖尿病肾病都有治疗作用，”领导这项研究的Hirofumi Kai教授说。“然而，二甲双胍禁用于严重肾功能不全(eGFR < 30)的患者，因为有乳酸性酸中毒的副作用。轻度至中度肾功能不全的患者应慎用二甲双胍。”

该研究发现，二甲双胍和氯沙坦的适当组合显着改善了ND-CKD小鼠模型中的肾病理学和延长的存活。这表明古老的廉价药物二甲双胍可能成为一个新的便宜药物对于慢性肾脏患者疾病。

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