儿科癌症具有独特的遗传漏洞

大多数靶向特异性遗传突变的癌症药物是针对成人癌症而不是儿童的癌症药物，部分原因是儿科癌症具有较少的突变。为了寻找更多方法来针对童年癌症，达纳 - 法国癌症研究所和波士顿儿童医院的广泛的麻省理工学院和哈佛大学研究员决定在各种儿科癌症中寻找遗传依赖性。这些依赖性是癌细胞严重依赖于生长和生存的关键基因，并且是新治疗方法的有希望的目标。

来自癌症依赖图谱(DepMap)项目的科学家和他们的同事已经确定了新的基因依赖关系儿科癌症，包括许多人对这些类型是独一无二的癌症。他们的研究，发表在自然遗传学这是对儿童和成人癌症之间基因依赖性差异的第一个全面的观点。

儿科癌症中发现的独特依赖性旨在为这些癌症的药物开发的新途径，其中几个是几十年的药物治疗。作者称，鉴于成年人之间的依赖性差异童年癌症，修复成年人抗癌药物对于儿童来说是不够的。

“来自临床观点的一项问题是，虽然少数儿童受益于匹配的有针对性的治疗，但我们没有与我们在成人癌症中的速率相同的速率看到这些比赛，”Kimberly Stegmaier说研究所会员和儿科肿瘤科学家在波士顿儿童医院和Dana-Farber癌症研究所的小儿血液学恶性计划的广泛研究所和联合主任的癌症计划。“我们觉得这努力地图在儿科癌症中映射遗传依赖性都是更重要的，因为我们需要确定这些癌症的新目标。”

“这个项目是儿童肿瘤社区与癌症依赖图谱团队和布罗德基因扰动平台合作的一个很好的例子，这无疑将为该领域奠定新的基础。我非常有信心，在未来的几年里，这一努力将继续取得成果，”该论文的合著者、Broad的主任托德·戈卢布(Todd Golub)说。

通过该数据可公开访问DepMap门户，研究团队希望这一依赖图是制药公司和儿科肿瘤研究人员的有用资源。

童年时代的挑战

儿童癌症一直是精确新药开发的一个挑战性领域，这不仅是因为这些癌症中突变的数量相对较少，还因为这些突变往往是在编码蛋白质的基因中，而这些蛋白质很难被药物瞄准。

“但我们知道，可能有许多与突变无关的基因依赖关系，所以不能仅通过测序基因组来发现。癌细胞，“德普玛·弗朗西斯加（Francisca Vazquez），Depmap的科学主任宽阔。”所以我们采取了不同的方法。儿科癌症模型被尊重癌症依赖图。为了改变这一点，我们从商业和学术来源采购儿科细胞系，并创造了最大的收集迄今为止，“Vazquez说。

在他们的研究中，科学家们对82种儿童癌症细胞系(代表13种实体肿瘤和脑癌)进行了基于大规模crispr的筛查，以识别细胞生长和存活所需的基因。研究小组发现，儿童癌症与成人癌症有相似数量的遗传依赖关系。此外，他们发现只有大约64%的基因依赖是两种癌症共同的。

“我们将需要围绕某些药物目标的重点努力 - 至少基于这种数据 - 对儿科学相对具体，”Segmaier说。ob体育开户网址

施特格迈尔和她的同事们发现，最令人兴奋的结果是对一种癌症的依赖性。例如，研究小组发现了一种名为TRIM8的基因，它是尤因肉瘤特有的遗传依赖，而尤因肉瘤的治愈率仍然只有20%到30%。

“当你发现一个基因，比如TRIM8，在特定的儿科癌症中具有很强的依赖性时，这是非常令人兴奋的。人们可以预测，针对这个基因的治疗有一个高的治疗窗口，因为其他癌症模型都不依赖它，”Stegmaier说。

团队的努力

STEGMAIER和Vazquez补充说，儿科癌症的这一第一代依赖图的彻底性是对小儿疾病，CRISPR筛查，计算生物学和项目管理的专业知识的大规模合作。

Vazquez说:“大型项目中的癌症依赖地图团队和儿科疾病研究人员的专业知识是项目成功的基础。”

“作为一名儿科肿瘤学家和计算生物学家，从事这个项目特别值得。我们治疗的许多儿童癌症患者没有有效的、有针对性的精确药物选择，因为这些大多是针对成人癌症发现的，而我们的研究已经开始发现进一步研究令人兴奋的、新的、儿童癌症特异性的机会，”Neekesh Dharia说，论文第一作者，Stegmaier实验室博士后。

Vazquez, Stegmaier和他们的同事们现在计划将这张地图扩展到包括更多类型的儿童癌症细胞模型——包括脑癌和罕见白血病的细胞模型，这些在实验室中研究技术上更具挑战性。

该团队还将继续研究这些数据，以获得更多的生物学知识。施特格迈尔说:“随着我们深入研究数据，不仅关注单个基因依赖，还关注同一网络中的多个基因，我们开始真正建立联系。”“这些数据可以让你了解儿童癌症的基本机制。”